گلوتامات (انتقال‌دهنده عصبی) - ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد

L-Glutamate

داده‌های بالینی
نام‌های دیگر	GLU (abbreviation), Glutamate, L-(+)-glutamate
داده‌های فیزیولوژیک
بافت‌های منبع	almost every part of the nervous system
بافت‌های هدف	system-wide
گیرنده‌ها	NMDA, AMPA, kainate, mGluR
آگونیست‌ها	NMDA, AMPA, kainic acid
آنتاگونیست‌ها	AP5, ketamine, CNQX, kynurenic acid
پیش‌ماده	mainly dietary sources
متابولیسم	glutamate dehydrogenase
شناسه‌ها
نام آیوپاک [(1S)-1,3-dicarboxypropyl]azanium
شمارهٔ سی‌ای‌اس	56-86-0
پاب‌کم CID	5147171
IUPHAR/BPS	1369
کم‌اسپایدر	591
UNII	3KX376GY7L
KEGG	C00025

در علوم اعصاب، گلوتامات دیانیون (آنیون دو ظرفیتی) اسید گلوتامیک در نقش خود به عنوان یک انتقال دهنده عصبی است (ماده ای شیمیایی که سلول‌های عصبی برای ارسال سیگنال به سلول‌های دیگر استفاده می‌کنند). با یک حاشیه وسیع، فراوان‌ترین انتقال دهنده عصبی تحریکی در دستگاه عصبی مهره‌داران است.^[۱] این توسط هر عملکرد تحریکی اصلی در مغز مهره‌داران استفاده می‌شود و در مجموع بیش از ۹۰٪ از اتصالات سیناپسی در مغز انسان را تشکیل می‌دهد. همچنین به عنوان انتقال دهنده عصبی اولیه برای برخی از مناطق موضعی مغز مانند سلول‌های گرانول مخچه عمل می‌کند.

گیرنده‌های بیوشیمیایی برای گلوتامات به سه دسته اصلی تقسیم می‌شوند که به عنوان گیرنده‌های ای ام پی ای، گیرنده‌های ان ام دی ای و گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات شناخته می‌شوند. دسته چهارم، به نام گیرنده‌های کاینات، از بسیاری جهات شبیه گیرنده‌های ای ام پی ای هستند، اما فراوانی بسیار کمتری دارند. بسیاری از سیناپس‌ها از انواع مختلفی از گیرنده‌های گلوتامات استفاده می‌کنند. دریافت کننده‌های ای ام پی ای کانال یونی وابسته به لیگاند هستند که برای تحریک سریع تخصص دارند: در بسیاری از سیناپس‌ها پس از تحریک کسری از میلی‌ثانیه پاسخ‌های الکتریکی تحریک‌کننده را در اهداف خود ایجاد می‌کنند. دریافت کننده‌های ان ام دی ای نیز یونوتروپیک هستند، اما با دریافت کننده‌های ای ام پی ای در نفوذپذیری در هنگام فعال شدن به کلسیم متفاوت هستند. خواص آنها باعث می‌شود که آنها برای یادگیری و حافظه اهمیت ویژه ای داشته باشند. گیرنده‌های متابوتروپیک از طریق سیستم‌های پیام رسان دوم برای ایجاد اثرهای آهسته و پایدار بر روی اهداف خود عمل می‌کنند.

گلوتامات به دلیل نقشی که در انعطاف‌پذیری سیناپسی دارد، در عملکردهای شناختی مانند یادگیری و حافظه در مغز نقش دارد.^[۲] شکل پلاستیسیته شناخته شده به عنوان تقویت طولانی مدت در سیناپس‌های گلوتاماترژیک در هیپوکامپ، نئوکورتکس و سایر قسمت‌های مغز رخ می‌دهد. گلوتامات نه تنها به عنوان یک فرستنده نقطه به نقطه، بلکه از طریق تداخل سیناپسی سرریز بین سیناپس‌ها که در آن مجموع گلوتامات آزاد شده از سیناپس همسایه، سیگنال‌های فراسیناپسی/ تلفیق عصبی ایجاد می‌کند، کار می‌کند.^[۳] علاوه بر این، گلوتامات نقش مهمی در تنظیم مخروط‌های رشد و سیناپتوژنز در طول رشد مغز ایفا می‌کند.

گلوتامات یکی از اجزای اصلی طیف گسترده‌ای از پروتئین‌ها است. در نتیجه یکی از فراوان‌ترین اسیدهای آمینه در بدن انسان است.^[۱] گلوتامات به شکل رسمی به عنوان یک اسید آمینه غیر ضروری طبقه‌بندی می‌شود، زیرا می‌توان آن را (به مقدار کافی برای سلامتی) از آلفا-کتوگلوتاریک اسید که به عنوان بخشی از چرخه اسید سیتریک توسط مجموعه ای از واکنش‌ها تولید می‌شود سنتز کرد که نقطه شروع آن سیتریک اسید است. . گلوتامات بدون کمک نمی‌تواند از سد خونی مغزی عبور کند، اما به شکل فعال توسط یک سیستم انتقال میل ترکیبی بالا به خارج از دستگاه عصبی منتقل می‌شود، که غلظت آن را در مایعات مغزی در سطح نسبتاً ثابتی حفظ می‌کند.^[۴]

گلوتامات در دستگاه عصبی مرکزی از گلوتامین به عنوان بخشی از چرخه گلوتامات-گلوتامین توسط آنزیم گلوتامیناز سنتز می‌شود. این می‌تواند در نورون پیش سیناپسی یا در سلول‌های گلیال مجاور رخ دهد.

گلوتامات خود به عنوان پیش ساز متابولیک برای انتقال دهنده عصبی جی ای بی ای از طریق عمل آنزیم گلوتامات دکربوکسیلاز عمل می‌کند.

گلوتامات اثرهای خود را با اتصال به گیرنده‌های سطح سلول و فعال کردن آنها اعمال می‌کند. در پستانداران، چهار خانواده از دریافت کننده‌های گلوتامات شناسایی شده‌اند که به‌عنوان دریافت کننده‌های ای ام پی ای، دریافت کننده‌های کاینات، دریافت کننده‌های ان ام دی ای و گیرنده ی گلوتاماتی متابوتروپیک شناخته می‌شوند. سه خانواده اول یونوتروپیک هستند، به این معنی که وقتی فعال می‌شوند کانال‌های غشایی را باز می‌کنند که به یون‌ها اجازه عبور می‌دهد. خانواده متابوتروپیک گیرنده جفت‌شونده با پروتئین جی هستند، به این معنی که اثرهای خود را از طریق یک سیستم پیچیده پیام رسان دوم اعمال می‌کنند.

ناقل گلوتامات، EAAT و VGLUT، در غشاهای عصبی و گلیال یافت می‌شوند. آنها به سرعت گلوتامات را از فضای خارج سلولی حذف می‌کنند. در آسیب مغزی یا بیماری، آنها اغلب معکوس عمل می‌کنند و گلوتامات اضافی می‌تواند در خارج از سلول‌ها جمع شود. این فرایند باعث می‌شود یون‌های کلسیم از طریق کانال‌های گیرنده ان ام دی ای وارد سلول‌ها شوند که منجر به آسیب عصبی و در نهایت مرگ سلولی می‌شود و سمیت تحریکی نامیده می‌شود.^[۵] مکانیسم‌های آپوپتوز عبارتند از:

• غلظت Ca ^{2 +} عملکردهای مختلف میتوکندری را تنظیم می‌کند و با افزایش غیرقابل کنترل، غلظت بیش از حد بالای Ca ^{2 +} داخل سلولی می‌تواند به میتوکندری آسیب برساند.^[۶]
• غلظت Ca ²⁺ غلظت نیتریک اکسید داخل سلولی (NO) را افزایش می‌دهد. مولکول‌های بیش از حد NO رادیکال‌های آزاد را تشکیل می‌دهند و در نتیجه استرس اکسیداتیو سلول را افزایش می‌دهند.^[۷]
• گلوتامات یا Ca2 ⁺ باعث ارتقای فاکتورهای رونویسی برای ژن‌های پرواپوپتوز یا کاهش عوامل رونویسی برای ژن‌های ضد آپوپتوز می‌شود؛ بنابراین اثر خالص افزایش غلظت Glu/Ca2 ⁺ آپوپتوز سلولی است.^[۸]

سمیت تحریکی ناشی از آزادسازی بیش از حد گلوتامات و اختلال در جذب به عنوان بخشی از آبشار ایسکمیک رخ می‌دهد و با سکته مغزی،^[۹] اوتیسم،^[۱۰] برخی از اشکال ناتوانی ذهنی، و بیماری‌هایی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، لثیریسم و بیماری آلزایمر همراه است.^[۹][۱۱] در مقابل، کاهش انتشار گلوتامات در شرایط فنیل کتونوری کلاسیک^[۱۲] مشاهده می‌شود که منجر به اختلال رشد بیان گیرنده گلوتامات می‌شود.^[۱۳]

اسید گلوتامیک در حمله صرع نقش دارد. تزریق ریز گلوتامیک اسید به سلول‌های عصبی، دپلاریزاسیون‌های خود به خودی را در حدود یک ثانیه از هم ایجاد می‌کند، و این الگوی شلیک شبیه به چیزی است که به عنوان تغییر دپلاریزاسیون حمله‌ای در حملات صرع شناخته می‌شود. این تغییر در پتانسیل غشای استراحت در کانون‌های تشنج می‌تواند باعث باز شدن خود به خود کانال‌های کلسیم فعال شده با ولتاژ شود که منجر به آزاد شدن اسید گلوتامیک و دپلاریزاسیون بیشتر می‌شود.

گلوتامات به عنوان یک انتقال دهنده عصبی در هر نوع حیوانی که دارای دستگاه عصبی است، عمل می‌کند، از جمله شانه‌دارتباران (ژله شانه)، که در مراحل اولیه تکامل از سایر فیلاها منشعب می‌شود و فاقد سایر انتقال دهنده‌های عصبی موجود در همه جا در حیوانات، از جمله سروتونین و استیل کولین است.^[۱۴] در عوض، ctenophoreها دارای انواع متفاوتی از گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک هستند،^[۱۴] به شکلی که فعال شدن این گیرنده‌ها ممکن است باعث انقباض عضلانی و سایر پاسخ‌ها شود.^[۱۴]

اسفنج‌ها دستگاه عصبی ندارند، اما از گلوتامات برای سیگنال دهی سلول به سلول نیز استفاده می‌کنند. اسفنج‌ها دارای دریافت کننده‌های متابوتروپیک گلوتامات هستند و استفاده از گلوتامات روی اسفنج می‌تواند پاسخ کل بدن را ایجاد کند که اسفنج‌ها از آن برای خلاص شدن از شر آلاینده‌ها استفاده می‌کنند.^[۱۵] ژنوم تریکوپلاکس، یک ارگانیسم ابتدایی که فاقد دستگاه عصبی نیز می‌باشد، حاوی گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات متعددی است، اما عملکرد آنها هنوز مشخص نیست.^[۱۶]

در بندپایان و نماتدها، گلوتامات کانال‌های کلرید دردار گلوتامات را تحریک می‌کند.^[۱۷] زیر واحدهای بتا گیرنده با میل ترکیبی بسیار بالایی به گلوتامات و گلیسین پاسخ می‌دهند.^[۱۸] هدف قرار دادن این گیرنده‌ها هدف درمانی کرم‌زدا درمانی با استفاده از اورمکتین‌ها بوده‌است. اورمکتین‌ها زیرواحد آلفای کانال‌های کلریدی دردار با گلوتامات را با میل ترکیبی بالا هدف قرار می‌دهند.^[۱۹] این گیرنده‌ها در بندپایان مانند مگس سرکه^[۲۰] و Lepeophtheirus salmonis نیز توصیف شده‌اند.^[۲۱] فعال شدن غیرقابل برگشت این گیرنده‌ها با اورمکتین‌ها منجر به هایپرپلاریزه شدن در سیناپس‌ها و اتصالات عصبی عضلانی می‌شود که منجر به فلج شل و مرگ نماتدها و بندپایان می‌شود.

وجود گلوتامات در هر قسمت از بدن به عنوان بلوک ساختمانی برای پروتئین، تشخیص نقش ویژه آن در دستگاه عصبی را دشوار کرد: عملکرد آن به عنوان یک انتقال دهنده عصبی تا دهه ۱۹۷۰ به شکل کلی پذیرفته نشد، دهه‌ها پس از شناسایی استیل کولین، نوراپی نفرین. و سروتونین به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی.^[۲۲] اولین پیشنهاد مبنی بر اینکه گلوتامات ممکن است به عنوان یک انتقال دهنده عمل کند، از T. Hayashi در سال ۱۹۵۲ بود، که انگیزه او این بود که تزریق گلوتامات به بطن‌های مغزی سگ‌ها می‌تواند باعث تشنج آنها شود.^[۲۲][۲۳] پشتیبانی دیگری برای این ایده به زودی ظاهر شد، اما اکثر فیزیولوژیست‌ها به دلایل مختلف نظری و تجربی شک داشتند. یکی از رایج‌ترین دلایل شک و تردید جهانی بودن اثرهای تحریکی گلوتامات در دستگاه عصبی مرکزی بود که با ویژگی مورد انتظار از یک انتقال دهنده عصبی ناسازگار به نظر می‌رسید.^[۲۲] دلایل دیگر برای شک و تردید عبارتند از فقدان آنتاگونیست‌های شناخته شده و عدم وجود مکانیسم شناخته شده برای غیرفعال سازی. مجموعه ای از اکتشافات در طول دهه ۱۹۷۰ بسیاری از این تردیدها را برطرف کرد و تا سال ۱۹۸۰ ماهیت قانع کننده این شواهد تقریباً به شکل جهانی شناخته شد.^[۲۲]

1. ↑ ^{۱٫۰ ۱٫۱} Meldrum BS (April 2000). "Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology" (PDF). The Journal of Nutrition. 130 (4S Suppl): 1007S–15S. doi:10.1093/jn/130.4.1007s. PMID 10736372.
2. ↑ McEntee WJ, Crook TH (1993). "Glutamate: its role in learning, memory, and the aging brain". Psychopharmacology. 111 (4): 391–401. doi:10.1007/BF02253527. PMID 7870979.
3. ↑ Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M (April 2010). "Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (14): 6526–31. Bibcode:2010PNAS..107.6526O. doi:10.1073/pnas.0913154107. PMC 2851965. PMID 20308566.
4. ↑ Smith QR (April 2000). "Transport of glutamate and other amino at the blood-brain barrier". The Journal of Nutrition. 130 (4S Suppl): 1016S–22S. doi:10.1093/jn/130.4.1016S. PMID 10736373.
5. ↑ Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (July 2004). "Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs". Brain Research. Brain Research Reviews. 45 (3): 250–65. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID 15210307.
6. ↑ Duchen, Michael R. (2012-07-01). "Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease". Pflügers Archiv: European Journal of Physiology (به انگلیسی). 464 (1): 111–121. doi:10.1007/s00424-012-1112-0. ISSN 0031-6768. PMC 3387496. PMID 22615071.
7. ↑ Murphy MP (May 1999). "Nitric oxide and cell death". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1411 (2–3): 401–14. doi:10.1016/s0005-2728(99)00029-8. PMID 10320672.
8. ↑ Dong XX, Wang Y, Qin ZH (April 2009). "Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases". Acta Pharmacologica Sinica. 30 (4): 379–87. doi:10.1038/aps.2009.24. PMC 4002277. PMID 19343058.
9. ↑ ^{۹٫۰ ۹٫۱} Robert Sapolsky (2005). "Biology and Human Behavior: The Neurological Origins of Individuality, 2nd edition". The Teaching Company. see pages 19 and 20 of Guide Book
10. ↑ Shinohe A, Hashimoto K, Nakamura K, Tsujii M, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suda S, Suzuki K, Sugihara G, Matsuzaki H, Minabe Y, Sugiyama T, Kawai M, Iyo M, Takei N, Mori N (December 2006). "Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 30 (8): 1472–7. doi:10.1016/j.pnpbp.2006.06.013. PMID 16863675. {{cite journal}}: |hdl-access= requires |hdl= (help)
11. ↑ Hynd MR, Scott HL, Dodd PR (October 2004). "Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease". Neurochemistry International. 45 (5): 583–95. doi:10.1016/j.neuint.2004.03.007. PMID 15234100.
12. ↑ Glushakov AV, Dennis DM, Sumners C, Seubert CN, Martynyuk AE (April 2003). "L-phenylalanine selectively depresses currents at glutamatergic excitatory synapses". Journal of Neuroscience Research. 72 (1): 116–24. doi:10.1002/jnr.10569. PMID 12645085.
13. ↑ Glushakov AV, Glushakova O, Varshney M, Bajpai LK, Sumners C, Laipis PJ, Embury JE, Baker SP, Otero DH, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (February 2005). "Long-term changes in glutamatergic synaptic transmission in phenylketonuria". Brain. 128 (Pt 2): 300–7. doi:10.1093/brain/awh354. PMID 15634735.
14. ↑ ^{۱۴٫۰ ۱۴٫۱ ۱۴٫۲} Moroz LL, Kocot KM, Citarella MR, Dosung S, Norekian TP, Povolotskaya IS, Grigorenko AP, Dailey C, Berezikov E, Buckley KM, Ptitsyn A, Reshetov D, Mukherjee K, Moroz TP, Bobkova Y, Yu F, Kapitonov VV, Jurka J, Bobkov YV, Swore JJ, Girardo DO, Fodor A, Gusev F, Sanford R, Bruders R, Kittler E, Mills CE, Rast JP, Derelle R, Solovyev VV, Kondrashov FA, Swalla BJ, Sweedler JV, Rogaev EI, Halanych KM, Kohn AB (June 2014). "The ctenophore genome and the evolutionary origins of neural systems". Nature. 510 (7503): 109–14. Bibcode:2014Natur.510..109M. doi:10.1038/nature13400. PMC 4337882. PMID 24847885.
15. ↑ Leys SP (February 2015). "Elements of a 'nervous system' in sponges". The Journal of Experimental Biology. 218 (Pt 4): 581–91. doi:10.1242/jeb.110817. PMID 25696821.
16. ↑ Krishnan A, Schiöth HB (February 2015). "The role of G protein-coupled receptors in the early evolution of neurotransmission and the nervous system". The Journal of Experimental Biology. 218 (Pt 4): 562–71. doi:10.1242/jeb.110312. PMID 25696819.
17. ↑ Wolstenholme, Adrian J. (2012-11-23). "Glutamate-gated Chloride Channels". The Journal of Biological Chemistry. 287 (48): 40232–40238. doi:10.1074/jbc.R112.406280. ISSN 0021-9258. PMC 3504739. PMID 23038250.
18. ↑ Laughton DL, Wheeler SV, Lunt GG, Wolstenholme AJ (May 1995). "The beta-subunit of Caenorhabditis elegans avermectin receptor responds to glycine and is encoded by chromosome 1". Journal of Neurochemistry. 64 (5): 2354–7. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.64052354.x. PMID 7536811.
19. ↑ Cully DF, Vassilatis DK, Liu KK, Paress PS, Van der Ploeg LH, Schaeffer JM, Arena JP (October 1994). "Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans". Nature. 371 (6499): 707–11. Bibcode:1994Natur.371..707C. doi:10.1038/371707a0. PMID 7935817.
20. ↑ Cully DF, Paress PS, Liu KK, Schaeffer JM, Arena JP (1996). "Identification of a Drosophila melanogaster glutamate-gated chloride channel sensitive to the antiparasitic agent avermectin". The Journal of Biological Chemistry. 271 (33): 20187–91. doi:10.1074/jbc.271.33.20187. PMID 8702744.
21. ↑ Tribble ND, Burka JF, Kibenge FS (April 2007). "Identification of the genes encoding for putative gamma aminobutyric acid (GABA) and glutamate-gated chloride channel (GluCl) alpha receptor subunits in sea lice (Lepeophtheirus salmonis)". Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (2): 163–7. doi:10.1111/j.1365-2885.2007.00823.x. PMID 17348903.
22. ↑ ^{۲۲٫۰ ۲۲٫۱ ۲۲٫۲ ۲۲٫۳} Watkins JC (2000). "l-glutamate as a central neurotransmitter: looking back". Biochemical Society Transactions. 28 (4): 297–309. doi:10.1042/0300-5127:0280297. PMID 10961913.
23. ↑ Hayashi, T. (November 1952). "A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics". The Japanese Journal of Physiology. 3 (1): 46–64. doi:10.2170/jjphysiol.3.46. ISSN 0021-521X. PMID 13034377.