Dopo le scuole superiori, Ōtani espresse il desiderio di trasferirsi direttamente nella Major League Baseball, ricevendo interesse da numerose squadre, inclusi i Texas Rangers, i Boston Red Sox, i New York Yankees e i Los Angeles Dodgers.[1][2][3][4] Il 21 ottobre 2012 annunciò che avrebbe perseguito una carriera nella MLB, piuttosto che diventare professionista in Giappone.[5][6] Gli Hokkaido Nippon-Ham Fighters decisero di sceglierlo comunque come primo assoluto nel draft 2012, pur essendo al corrente che vi fossero concrete possibilità che non avrebbe giocato per loro. Dopo un mese di trattative però, Ōtani annunciò che avrebbe firmato con i Fighters, trascorrendo qualche anno nella NPB prima di un eventuale passaggio nella MLB. Gli fu assegnata la maglia numero 11, precedentemente indossata da Yū Darvish.
Debuttò nella NPB il 29 marzo 2013 nel ruolo di esterno destro, facendo registrare il record per la maggiore velocità di un lancio da parte di un giocatore giapponese della NPB con 165 km/h. Con i Fighters ha vinto il campionato nel 2016, anno in cui è stato premiato come miglior giocatore della Pacific League ed è stato convocato per quattro All-Star Game consecutivi dal 2013 al 2016. Oltre a giocare come lanciatore, Ōtani ha giocato come battitore designato e nel 2016 è diventato il primo giocatore della storia a vincere il Best Nine Award sia nel ruolo di lanciatore che in quello di battitore.[7]
Il 9 dicembre 2017 i Los Angeles Angels annunciarono la firma di Ōtani.[8] Debuttò nella MLB come battitore designato il 29 marzo 2018 nella giornata di apertura, al Coliseum di Oakland contro gli Oakland Athletics; battendo un singolo al primo turno in battuta.[9] Il 1º aprile 2018 debuttò sul monte di lancio, facendo registrare 6 strikeout ma subendo tre punti su un fuoricampo di Matt Chapman. Ohtani guadagnò così la sua prima vittoria nel 7-4 degli Angels. Due giorni dopo batté il suo primo home run nella MLB su lancio di Josh Tomlin.[10] La sua prima stagione si concluse con una media battuta di ,285 e ,361 di percentuale di arrivo in base. Fece registrare 22 fuoricampo, 10 basi rubate e 61 punti battuti a casa (RBI). In 10 gare come partente sul monte di lancio ebbe un record di 4-2, una media PGL di 3,31 e 63 strikeout. La sua media bombardieri di ,564 fu la settima migliore della MLB tra i giocatori con 350 turni in battuta. Divenne il secondo più veloce rookie degli Angels a battere 20 home run e si unì a Babe Ruth quale unico altro giocatore della storia con 10 apparizioni come lanciatore e 20 fuoricampo. A fine anno fu premiato come rookie dell'anno dell'American League.[11]
Ōtani nel 2022
Il 13 giugno 2019, contro i Tampa Bay Rays, Ōtani divenne il primo giocatore giapponese a battere un ciclo nella storia della MLB.[12] Durante la stagione 2019 Ōtani venne schierato esclusivamente nel ruolo di battitore designato. Nel 2021 Ōtani divenne il primo giocatore della storia a venire selezionato per lo stesso All-Star Game sia come battitore che come lanciatore.[13] Il 30 ottobre 2024, al termine di una stagione record per lo stesso Ōtani, diventato il primo giocatore nella storia della MLB a realizzare più di 50 home run e più di 50 basi rubate in una sola stagione,[14] l'atleta giapponese ha conquistato il suo primo campionato MLB con la vittoria dei Dodgers nelle World Series 2024 contro i New York Yankees.[15]
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