Talidomide

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Talidomide
formula di struttura
formula di struttura
Nome IUPAC
(RS)-2-(2,6-diossopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC13H10N2O4
Massa molecolare (u)258,23
Numero CAS50-35-1
Numero EINECS200-031-1
Codice ATCL04AX02
PubChem5426
DrugBankDBDB01041
SMILES
C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico (CYP2C19)[1]
Emivitada 5 a 7 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H301 - 312 - 361
Consigli P280 - 301+310 [2]
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La talidomide è un farmaco che fu venduto negli anni cinquanta e sessanta come sedativo, anti-nausea e ipnotico. Si trattava di un farmaco che aveva un bilancio rischi/benefici estremamente favorevole rispetto agli altri medicinali disponibili all'epoca per lo stesso scopo (i barbiturici). Oggi è utilizzato invece come chemioterapico per diverse patologie.

Prodotto in forma di racemo, venne ritirato dal commercio alla fine del 1961, dopo essere stato diffuso in cinquanta paesi sotto quaranta nomi commerciali diversi, fra cui Contergan e Distaval[3]. Il ritiro fu dovuto alla scoperta della teratogenicità di uno dei suoi enantiomeri: le donne trattate con talidomide davano alla luce neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli arti, ovvero amelia (assenza degli arti) o vari gradi di focomelia (riduzione delle ossa lunghe degli arti), generalmente più a carico degli arti superiori che quelli inferiori, più spesso bilateralmente, pur con gradi differenti.

Storia

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Contergan confezione pastiglie

Nel marzo 1954 avvenne la sintetizzazione presso i laboratori di Stolberg (Rhld.) della Grünenthal GmbH ad opera del chimico medico Heinrich Mückter, Wilhelm Kunz e Herbert Keller, ricercando un metodo per sintetizzare un antibiotico con peptidi e nel quadro del crescente sviluppo dei narcolettici come la molecola piritildione (Persedon)[4] e glutetimide (Piperidindione), attraverso il riscaldamento della molecola Palmitoiletanolamide il Phthalimidoglutarimid.[5] Venne così nominato da Mückter, Thalidomid.[6][5]

La talidomide non era però mai stata sperimentata su animali in stato di gravidanza prima che venisse approvato il suo impiego nelle donne incinte[7]. Nel 1956 Kunz e collaboratori alla Grünenthal effettuarono dei test sulla talidomide in animali non gravidi, con risultati negativi; ma lo studio era di bassissima qualità.

Nel 1957 si ebbero i primi casi di teratogenicità della talidomide, non rilevati al momento ma riscoperti a posteriori dopo il 1961. Nel 1958 Blasiu effettuò uno studio clinico (Medizinische Klinik) su 370 pazienti, 160 dei quali erano madri in allattamento, e concluse dicendo che "non sono stati osservati effetti collaterali né nelle madri né nei bambini". Nello stesso anno la Grünenthal riprese i risultati dello studio di Blasiu esagerandoli, e mandò una lettera a 40 000 medici dichiarando che Blasiu "ha somministrato la talidomide a molte pazienti del suo dipartimento di ginecologia e nella sua pratica di ostetricia"; questa dichiarazione suggeriva che la talidomide dovesse essere sicura in gravidanza[7].

Nel 1960 Somers effettuò degli studi su animali non gravidi che non mostrarono tossicità[8]. L'autore ipotizzò però che la forma galenica usata fosse probabilmente poco biodisponibile.

I primi casi di focomelia furono discussi durante un convegno di pediatri tedeschi nel 1960. Il pediatra Widikund Lenz ipotizzò per primo in quella sede una correlazione con l'assunzione di talidomide in gravidanza[9]. Nel 1961 McBride e Lenz resero pubblici i primi casi di anormalità fetali collegabili alla talidomide, riprendendo tra l'altro i dati dimenticati del 1957; in tutto vennero riportati 1500 casi dal 1957 al 1961. Nel giugno del 1961 McBride sperimentò il farmaco su animali da laboratorio gravidi (roditori) ottenendo esiti negativi, il riscontro tossico osservato su esseri umani non venne rilevato anche sugli animali utilizzati[10].

Nel mercato statunitense, invece, la talidomide non fu mai fatta entrare. Il suo ingresso è stato impedito da Frances Kelsey, revisore presso la FDA.

Il 2 dicembre 1961 la talidomide venne ritirata in Gran Bretagna e via via negli altri paesi. In Italia il ritiro avvenne nel settembre 1962.

Nel 1962 Somers ripeté l'esperimento del 1960, questa volta su animali gravidi e con una forma più biodisponibile, e ottenne risultati positivi. La rivista Lancet pubblicò un articolo che dimostrava come la somministrazione di talidomide a topi in stato di gravidanza provocasse la nascita di nidiate con gravi malformazioni agli arti[11]; nel corso degli anni successivi andarono ad accumularsi prove sperimentali della teratogenicità del farmaco nel topo[12], nel coniglio[13], nel pollo[14], nel ratto[15][16], nel gatto, nella cavia e in molte specie di scimmie. Tuttavia, su molte altre specie animali su cui venne testato il farmaco si rilevarono esiti negativi o inconcludenti, in definitiva discordanti da quelli osservati su esseri umani[17][18]. La stessa Chemie Grünenthal, azienda produttrice, onde verificare su diverse specie di animali gravidi gli effetti teratogeni causati dal farmaco negli esseri umani che venivano segnalati a tragedia ormai esplosa, condusse test di laboratorio, senza riuscire ad ottenere riscontri positivi.[19]

Per questi motivi, la talidomide è stata menzionata nella letteratura scientifica come esempio di specie-specificità farmacologica, ovvero esiti differenti tra specie animali davanti al medesimo agente farmacologico.[20]

Nel 1962 fu introdotto l'obbligo di sperimentare i nuovi farmaci anche su animali gravidi per testarne gli effetti sui feti.

Nel settembre 2012 la ditta produttrice del farmaco ha porto le proprie scuse ufficiali in occasione dell'inaugurazione di un memoriale dedicato alle vittime a Stolberg[21][22], che ha spinto Harold Evans, editore di Reuters, ad una dura critica per un ritardo di circa 50 anni sul riconoscimento delle responsabilità.[23]

Dal 5 ottobre 2009 lo Stato italiano riconosce un'indennità mensile alle vittime della talidomide nate tra il 1959 e il 1965. Il 20 agosto 2016 il Parlamento italiano ha approvato una legge strutturata come una proroga della precedente del 2009, fissando un limite massimo di dieci anni per chiedere l'indennizzo. Il 17 ottobre 2017, seppur con sette mesi di ritardo rispetto alla previsione (febbraio 2017), il Ministro della salute Beatrice Lorenzin ha firmato il decreto per sbloccare gli indennizzi, dando la possibilità di fare domanda anche alle vittime nate nel 1958 e nel 1966, oltre a tutti i soggetti presentanti malformazioni compatibili con la sindrome da talidomide[24][25].

Farmacodinamica e nuovi usi

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La teratogenicità è associata solamente a uno degli enantiomeri. Agisce come inibitore dell'angiogenesi, ovvero del normale sviluppo dei vasi sanguigni, interferendo con lo sviluppo dell'embrione, specie se assunto durante le prime sette settimane della gravidanza. L'ipotesi di utilizzare in terapia solo l'enantiomero che non dà teratogenicità si è rivelata impraticabile per la spontanea conversione tra i due enantiomeri che avviene nell'organismo.[26]

La specie umana è risultata essere sensibile alla dose di 1 mg/kg.

La molecola inibisce la protein-chinasi alfa (IKKα) della proteina IκB, un inibitore endogeno del fattore di trascrizione NF-κB. Questo fattore è attivamente coinvolto nella proliferazione delle cellule tumorali e nella sintesi di molte citochine, come l'interleuchina-1, l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF-α). L'IL-6 e il TNFα sono responsabili della sintomatologia febbrile, dolorosa e osteolitica nei pazienti colpiti da mieloma multiplo. La talidomide, interferendo col fattore NF-κB, semplicemente sopprime la loro produzione.

L'effetto di inibizione dell'angiogenesi e il potere selettivo inibitore della sintesi del TNFα del farmaco hanno riacceso l'interesse clinico per l'uso della talidomide in molte patologie, variabili dall'AIDS a certi tipi di tumore e per la malattia di Crohn.

Indicazioni

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Dal 1998 il medicinale è usato con successo nella lotta al mieloma multiplo, un cancro delle plasmacellule, e negli ultimi tre anni sono stati approvati anche derivati migliorati della molecola, noti col nome di lenalidomide e pomalidomide che vengono usati con l'aggiunta di corticosteroidi.

L'uso della talidomide è stato approvato anche nella cura della malattia di Behçet.

La talidomide può anche venire utilizzata come trattamento di seconda linea nelle seguenti patologie umane:

Note

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  1. ^ Y. Ando, E. Fuse e WD. Figg, Thalidomide metabolism by the CYP2C subfamily, in Clin Cancer Res, vol. 8, n. 6, giugno 2002, pp. 1964-73, PMID 12060642.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. dell'11.10.2012
  3. ^ (EN) A. Willman e J. G. Dumoulin, “Distaval” (Thalidomide) and Foetal Abnormalities, su PMC - NCBI, 17 febbraio 1962. URL consultato il 10 dicembre 2021.
  4. ^ G. Mall, E. Vosseler: Klinische Erfahrungen mit „Persedon“. In: DMW – Deutsche Medizinische Wochenschrift. 75, 1950, S. 1084, doi:10.1055/s-0028-1117619.
  5. ^ a b (DE) Wolf-Dieter Müller Jahnke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer, Arzneimittelgeschichte, S. 146, Stuttgart, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2005, ISBN 3-8047-2113-3.
  6. ^ (EN) William Silverman, The Schizophrenic Career of a „Monster Drug“, vol. 110, n. 2, 22 aprile 2002, p. 404–406.
  7. ^ a b Lenz W, A short history of thalidomide embryopathy, in Teratology, vol. 38, n. 3, settembre 1988, pp. 203-15, DOI:10.1002/tera.1420380303, PIMD 3067415.
  8. ^ Somers G. F., Pharmacological properties of thalidomide (alpha-phthalimido glutarimide), a new sedative hypnotic drug, in British Journal of Pharmacology, vol. 15, n. 1, marzo 1960, pp. 111-6, PMC 1481992, PMID 13832739.
  9. ^ Taussig H. B., A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome, in Journal of American Medical Association, vol. 180, n. 13, giugno 1962, pp. 1106-14, DOI:10.1001/jama.1962.03050260028005, PMID 13919869.
  10. ^ Yang, J. e Tantibanchachai, C., Studies of Thalidomide's Effects on Rodent Embryos from 1962-2008, in Embryo Project Encyclopedia ( 2014-03-07 ). ISSN: 1940-5030, 2014.
  11. ^ Somers G. F., Thalidomide and congenital abnormalities, in Lancet, vol. 1, n. 7235, aprile 1962, pp. 912-3, PMID 13915092.
  12. ^ (FR) Giroud A, Tuchmann-Duplessis H, Mercier-Parot L, Production de malformations congénitales chez la Souris après administration de faibles doses de thalidomide, in Compt. Rend. Hebdom, vol. 255, Seances Acad, 1962, pp. 1646-48.
  13. ^ (FR) Pasquet J, Le lapin fauve de Bourgogne en tératologie, in Biol. Med., vol. 3, n. 2, 1974, pp. 149-177, PMID 4620254.
  14. ^ Yang T J, Yang T S, Liang H M, Thalidomide and congenital abnormalities, in The Lancet, vol. 1, n. 7280, marzo 1963, pp. 552-553, PMID 14002455.
  15. ^ Schumacher H, Blake D A, Gurian J M, Gillette J R, A comparison of the teratogenic activity of thalidomide in rabbits and rats, in The Journal of Pharmacology and Experimental terapies, vol. 160, n. 1, pp. 189-200, PMID 5639104.
  16. ^ Klein Obbink H. J., Dalderup L. M., Effects of Thalidomide in the Rat Foetus, in Experientia, vol. 19, n. 12, dicembre 1963, pp. 645-646, PMID 14099869.
  17. ^ Gail A. Van Norman, Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Is it Time to Rethink Our Current Approach?, in JACC. Basic to translational science, vol. 4, n. 7, 2019-11, pp. 845–854, DOI:10.1016/j.jacbts.2019.10.008. URL consultato l'8 gennaio 2025.
  18. ^ Schardein, J., L. et al., Species sensitivities and prediction of teratogenic potential., in Environ Health Perspect., 1985, PMID 3905381.
  19. ^ H. B. Taussig, A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome, in JAMA, vol. 180, 30 giugno 1962, pp. 1106–1114. URL consultato l'8 gennaio 2025.
  20. ^ L. Stern, In vivo assessment of the teratogenic potential of drugs in humans, in Obstetrics and Gynecology, vol. 58, 5 Suppl, 1981-11, pp. 3S–8S. URL consultato l'8 gennaio 2025.
  21. ^ Pier David Malloni, Produttori talidomide scuse dopo 50 anni, 8 novembre 2012. Ospitato su ansa.it.
  22. ^ Talidomide. A 50 anni dalla tragedia i produttori chiedono scusa, ma per i pazienti non basta
  23. ^ Thalidomide victims: drugmaker's apology not enough
  24. ^ Decreto 17 ottobre 2017, n. 166, su trovanorme.salute.gov.it, Ministero della Salute.
  25. ^ Talidomide. Ministro Lorenzin firma regolamento per riconoscimento indennizzo a nuove categorie
  26. ^ (EN) Thalidomide – Chiralpedia, su chiralpedia.com. URL consultato il 27 ottobre 2022.
  27. ^ (EN) N. Maruotti, F.P. Cantatore e D. Ribatti, Thalidomide in treatment of connective diseases and vasculities, in Reumatismo, vol. 58, n. 3, DOI:10.4081/reumatismo.2006.187.

Bibliografia

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  • Keifer JA et al. Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity. J Biol Chem. 2001 Jun 22;276(25):22382-87.
  • Todaro M et al. NF-kappaB protects Behçet's disease T cells against CD95-induced apoptosis up-regulating antiapoptotic proteins. Arthritis Rheum. 2005 Jul;52(7):2179-91.
  • de-Blanco EJ et al. Inhibitors of NF-kappaB derived from thalidomide. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Nov 1;17(21):6031-5.
  • Srkalovic G, Hussein M. Immunomodulatory compounds (IMiDs) in the treatment of multiple myeloma. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Oct;9 Suppl 1:3-10. Review.
  • Komrokji RS, List AF. Lenalidomide for treatment of myelodysplastic syndromes: current status and future directions. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Apr;24(2):377-88. Review.
  • Quach H et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010 Jan;24(1):22-32. Epub 2009 Nov 12. Review.
  • Yasui K et al. Thalidomide dramatically improves the symptoms of early-onset sarcoidosis/Blau syndrome: its possible action and mechanism. Arthritis Rheum. 2010 Jan; 62(1):250-57.

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