Simon werd geboren als zoon van een Duitse immigrant. Hij studeerde aan de Universiteit van Chicago. Later werd hij hoofd van een onderzoeksgroep aan de Universiteit van Californië, Berkeley. Vervolgens ging hij in 1942 aan het werk bij het Illinois Institute of Technology. In 1949 vertrok hij weer, ditmaal naar Pittsburgh om te werken aan het Carnegie Institute of Technology, tegenwoordig de Carnegie Mellon Universiteit. Vervolgens werkte hij veel binnen bedrijven, waardoor hij ideeën ontwikkelde voor zijn baanbrekende besluitvormingstheorie. In zijn latere jaren richtte hij zich meer op de psychologie.
Hij bekwaamde zich behalve in sociale wetenschappen, politieke wetenschappen, toegepaste wiskunde, statistiek, en logica ook in de economie. In dat vakgebied ontving hij in 1978 de Prijs van de Zweedse Rijksbank voor economie voor zijn onderzoek naar het proces van het nemen van beslissingen in economische organisaties (besluitvormingstheorie). Hij was de eerste die aantoonde dat managers geen rationele beslissingen nemen, maar dat er veel onzekerheid en subjectieve motivaties aan ten grondslag liggen. In 1975 ontving hij samen met Allen Newell de Turing Award.
De belangrijkste artikelen waarin Simon zijn theorieën ontvouwde, zijn A behavioral model of rational choice, (in Quarterly Journal of Economics, 1955) en On the concept of organizational goal, (in Administrative Science Quarterly, 1964).
Tilburg University vernoemde als een eerbetoon in 2005 het gebouw waarin Sociale Wetenschappen is gehuisvest naar Herbert Simon. In 2016 verhuisde de Tilburg School of Social and Behavioral Sciences naar het gerenoveerde Simon Building op de campus van de universiteit.