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Brexpiprazol
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 7-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]quinolin-2(1H)-one
Outros nomes OPC-34712
Identificadores
Número CAS 913611-97-9
PubChem 11978813
ChemSpider 10152155
ChEBI 134716
Código ATC N05AX16
SMILES
InChI
1S/C25H27N3O2S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)30-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-31-24/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29)
Propriedades
Fórmula química C25H27N3O2S
Massa molar 433.55 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade 95% (Tmax = 4 hours)[1]
Metabolismo Hepático (mediado sobretudo pelo CYP3A4 e CYP2D6)
Meia-vida biológica 91 hors (brexpiprazole), 86 horas (principal metabólito)
Ligação plasmática >99%
Excreção Fezes (46%), urina (25%)
Classificação legal ? (AU)



Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

O brexpiprazol(pt-BR) ou brexpiprazole(pt-PT?) (nomes comerciais: Rexulti, Rxulti, entre outros) é um antipsicótico atípico, da classe dos aceleradores e moduladores de serotonina (AMS), que atua como agonista parcial do receptor D2 de dopamina. Em 10 de julho de 2015, a droga foi aprovada nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de esquizofrenia e tratamento adjuvante para casos de depressão.[3][4] O brexpripazol foi projetado para fornecer maior eficácia e tolerabilidade em relação aos tratamentos adjuvantes estabelecidos para transtorno depressivo maior (por exemplo, produz menos efeitos colaterais, como acatisia, inquietação e/ou insônia).[5]

A droga foi desenvolvida pelas companhias farmacêuticas Otsuka e Lundbeck, e é considerada uma sucessora do antipsicótico atípico aripiprazol.[6]

Usos médicos

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O brexpiprazol é usado no tratamento da esquizofrenia e como adjuvante no transtorno depressivo maior (TDM).[4][7]

Efeitos colaterais

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Os efeitos colaterais mais comuns relacionados ao brexpiprazol, comparado a placebo, foram infecção do trato respiratório superior (6,9% vs. 4,8%), acatisia (6,6% vs. 3,2%), ganho de peso (6,3% vs. 0,8%) e nasofaringite (5,0% vs. 1,6%).[8]

Interações

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Assim como seu antecessor aripiprazol, o brexpiprazol é um substrato dos citocromos CYP2D6 e CYP3A4. As pessoas que participaram dos ensaios clínicos foram aconselhadas a evitar toranjas, laranjas de Sevilha e outros alimentos cítricos, visto que estes podem aumentar a concentração do fármaco.

Farmacologia

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Farmacodinâmica

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Brexpiprazol[9][10]
Sítio de ligação Ki (nM) Ação Ref
5-HT1A 0.12 Agonista parcial [10]
5-HT1B 32 ND [10]
5-HT2A 0.47 Antagonista [10]
5-HT2B 1.9 Antagonista [10]
5-HT2C 12–34 Agonista parcial [10]
5-HT5A 140 ND [10]
5-HT6 58 Antagonista [10]
5-HT7 3.7 Antagonista [10]
D1 160 ND [10]
D2L 0.30 Agonista parcial [10]
D3 1.1 Agonista parcial [10]
D4 6.3 ND [10]
D5 ND ND ND
α1A 3.8 Antagonista [10]
α1B 0.17 Antagonista [10]
α1D 2.6 Antagonista [10]
α2A 15 Antagonista [10]
α2B 17 Antagonista [10]
α2C 0.59 Antagonista [10]
β1 59 Antagonista [10]
β2 67 Antagonista [10]
β3 >10,000 ND [10]
H1 19 Antagonista [10]
H2 >10,000 ND [10]
H3 >10,000 ND [10]
mACh 52% a 10 μM ND [10]
M1 67% a 10 μM ND [10]
M2 >10,000 ND [10]
σ 96% a 10 μM ND [10]
SERT 65% a 10 μM Bloqueador [10]
NET 0% a 10 μM Bloqueador [10]
DAT 90% a 10 μM Bloqueador [10]
Os valores estão expresss em Ki (nM). Quando menor o valor, maior a potência de ligação da droga a um síto receptor. A maior parte dos daos foi obtida através de gene clonado humano.

O brexpiprazol é um agonista parcial do receptor de serotonina 5-H1A e dos receptores de dopamina D2 e D3.[10] Os agonistas parciais têm propriedades de bloqueio e propriedades estimulantes em relação ao receptor ao qual se ligam. A proporção da atividade bloqueadora e a atividade estimulante é responsável por uma parte dos efeitos clínicos do brexpiprazol, pois um agonista parcial pode reduzir a resposta produzida por um agonista. O brexpiprazol possui atividade bloqueadora maior, enquanto seu potencial de ação nos receptores de dopamina é menor, comparado ao que seu antecessor, o aripiprazol, o que pode diminuir seu risco de agitação e inquietude ocasionadas estimulação da contração muscular.[10]

Enquanto o aripiprazol possui actividade intrínseca ou efeito agonista nos receptores D2 de aproximadamente 60%, o brexpiprazol tem uma atividade intrínseca no mesmo receptor de cerca de 45%. Isso significa que, com o aripiprazol, o receptor de dopamina é ativado em doses mais baixas, com o bloqueio sendo alcançado em doses mais altas, enquanto o brexpiprazol funciona de modo oposto.  Em contraste, o brexpiprazol tem uma afinidade muito maior para o receptor 5-H1A do que o aripiprazol, bem como uma atividade intrínseca maior. Exames in vivo demonstraram que o brexpiprazol atua como um agonista quase integral do receptor 5-HT11A . Tal diferença parece estar associada ao menor potencial do brexpiprazol, comparado ao aripiprazolM em causar distúrbios relacionados ao movimento decorrentes do tratamento com antipsicóticos, como acatisia, devido à liberação de dopamina desencadeada pelo agonismo do receptor 5-HT1A. O brexpiprazol também é um antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT2B, 5-H <sub>7</sub>, o que pode contribuir para o efeito antidepressivo dofármaco.[10]

O brexpiprazol bloqueia e se liga aos receptores adrenérgicos α1A-, α1B-, α1D- e α2C-.[10] A droga não possui efeito clinicamente relevante para os receptores muscarínicos de acetilcolina e, portanto, não tem efeitos anticolinérgicos.[10] Embora o brexpiprazol tenha menor afinidade pelo H1 comparação com o aripiprazol, pode ocorrer ganho de peso em ambos os fármacos como efeito adverso.[11]

História

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Parceria com a Lundbeck

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Em novembro de 2011, a Otsuka Pharmaceutical e a Lundbeck anunciaram uma aliança global.[12] A Lundbeck deu à Otsuka um pagamento adiantado de US$ 200 milhões, e o acordo firmado propunha pagamentos de desenvolvimento, regulamentação e de vendas Especificamente para o Brepriprazol (OPC-34712), a Lundbeck obterá 50% das vendas líquidas na Europa e Canadá e 45% das vendas líquidas nos EUA da Otsuka.

Ensaios clínicos

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O brexpiprazol estava em ensaios clínicos para tratamento adjuvante de TDM, TDAH em adultos, transtorno bipolar[13] e esquizofrenia .[14]

Pesquisa médica

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O brexpiprazol estava em fase testes para potencial tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), mas foi descontinuado para esta indicação.[15][16][17] Alcançou a fase 2 de ensaios clínicos para este uso antes da descontinuação.[17]

Referências

  1. ↑ «REXULTI® (brexpiprazole) Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information» (PDF). Rexulti (brexpiprazole) Patient Site. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, 101-8535 Japan. Consultado em 15 de julho de 2015 
  2. ↑ «Summary for ARTG Entry:273224 Rexulti brexpiprazole 4 mg film coated tablets blisters». Therapeutic Goods Administration (TGA). Consultado em 18 de agosto de 2020 
  3. ↑ «Rexulti (brexpiprazole) Tablets». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 de julho de 2015. Consultado em 18 de agosto de 2020 
  4. ↑ a b «FDA approves new drug to treat schizophrenia and as an add on to an antidepressant to treat major depressive disorder». U.S. Food and Drug Administration (FDA) Newsroom (Nota de imprensa). FDA. 13 de julho de 2015. Consultado em 14 de julho de 2015. Arquivado do original em 15 de julho de 2015 
  5. ↑ «Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.». Bloomberg Businessweek. Consultado em 10 de fevereiro de 2012 
  6. ↑ «Otsuka HD places top priority on development of OPC-34712.». Chemical Business Newsbase. 3 de janeiro de 2011. Consultado em 10 de fevereiro de 2012 
  7. ↑ «FDA approves Rexulti (brexpiprazole) as adjunctive treatment for adults with major depressive disorder and as a treatment for adults with schizophrenia». H. Lundbeck A/S (Nota de imprensa). 11 de julho de 2015. Consultado em 18 de agosto de 2020 
  8. ↑ «Otsuka Pharmaceutical reports OPC-34712 Phase 2 trial results in major depressive disorder». News-Medical.Net. 16 de maio de 2011. Consultado em 10 de fevereiro de 2012 
  9. ↑ Roth, BL; Driscol, J. «PDSP Ki Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017 
  10. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada J, Futamura T, et al. (setembro de 2014). «Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 350 (3): 589–604. PMID 24947465. doi:10.1124/jpet.114.213793 
  11. ↑ Stahl SM (fevereiro de 2016). «Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole». CNS Spectrums. 21 (1): 1–6. PMID 26899451. doi:10.1017/S1092852915000954Acessível livremente 
  12. ↑ «Lundbeck and Otsuka Pharmaceutical sign historic agreement to deliver innovative medicines targeting psychiatric disorders worldwide». Lundbeck. Consultado em 10 de fevereiro de 2012. Arquivado do original em 1 de abril de 2012 
  13. ↑ «www.healio.com/psychiatry/bipolar-disorder/news/online/%7B7281829f-0895-4785-88bc-9c76235e095c%7D/otsuka-lundbeck-initiate-phase-3-trials-of-rexulti-for-bipolar-i-disorder». www.healio.com. Consultado em 16 de outubro de 2017 
  14. ↑ «OPC-34712 search results». Consultado em 10 de fevereiro de 2012 
  15. ↑ «Brexpiprazole - Lundbeck/Otsuka - AdisInsight» 
  16. ↑ Howland RH (abril de 2015). «Brexpiprazole: another multipurpose antipsychotic drug?». J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 53 (4): 23–5. PMID 25856810. doi:10.3928/02793695-20150323-01 
  17. ↑ a b «A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Study of the Safety and Efficacy of OPC-34712 as Adjunctive Therapy in the Treatment of Adult Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder». 23 de outubro de 2012 
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