COX-2 – Wikipédia, a enciclopédia livre
COX-2 | |
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Indicadores | |
Símbolo | PTGS2 |
Símbolos alt. | COX2, PGG/HS, COX-2, PGHS-2, PHS-2, hCox-2 |
HUGO | 9605 |
Entrez | 5743 |
OMIM | 600262 |
RefSeq | NP_000954 |
Ciclo-oxigenase-2 (COX-2) também conhecida como prostaglandin-endoperoxide synthase 2 é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene Ptgs2.
É responsável pelos fenômenos da inflamação e produção das prostaglandinas,responsáveis pela proteção estomacal.[1]
Diferente da COX-1, que é apresentada em todo o organismo, a COX-2 só é apresentada em áreas de inflamação e no endotélio.
História
[editar | editar código-fonte]Foi descoberta em 1991 por Daniel L. Simmons da Universidade Brigham Young.[2]
Função
[editar | editar código-fonte]PTGS2 (COX-2), converte o ácido araquidônico (AA) em prostaglandina endoperóxido H2. PTGSs são alvos de AINEs e inibidores específicos de PTGS2 (COX-2) chamados coxibs. PTGS-2 é um homodímero de sequência. Cada monômero da enzima possui uma peroxidase e um sítio ativo PTGS (COX). As enzimas PTGS (COX) catalisam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas em duas etapas. Primeiro, o hidrogênio é extraído do carbono 13 do ácido araquidônico e, em seguida, duas moléculas de oxigênio são adicionadas pelo PTGS2 (COX-2), resultando em PGG2. Em segundo lugar, o PGG2 é reduzido a PGH2 no sítio ativo da peroxidase. A PGH2 sintetizada é convertida em prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α), prostaciclina (PGI2) ou tromboxano A2 por isomerases específicas do tecido.
Ao metabolizar o ácido araquidônico principalmente em PGG2, a COX-2 também converte esse ácido graxo em pequenas quantidades de uma mistura racêmica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenóicos (isto é, 15-HETEs) composta de ~22% 15(R)-HETE e ~78% Estereoisômeros 15(S)-HETE, bem como uma pequena quantidade de 11(R)-HETE. Os dois estereoisômeros 15-HETE têm atividades biológicas intrínsecas, mas, talvez mais importante, podem ser metabolizados em uma classe principal de agentes, as lipoxinas. Além disso, a COX-2 tratada com aspirina metaboliza o ácido araquidônico quase exclusivamente em 15(R)-HETE, cujo produto pode ser posteriormente metabolizado em epilipoxinas. As lipoxinas e as epilipoxinas são potentes agentes anti-inflamatórios e podem contribuir para as atividades gerais das duas COXs, bem como para a aspirina.
A COX-2 é naturalmente inibida pelo calcitriol (a forma ativa da vitamina D).[3][4]
Mecanismo
[editar | editar código-fonte]As atividades de peroxidase e PTGS são inativadas durante a catálise por processos de primeira ordem baseados em mecanismos, o que significa que as atividades de PGHS-2 peroxidase ou PTGS caem para zero em 1 a 2 minutos, mesmo na presença de substratos suficientes.[5][6][7]
A conversão de ácido araquidônico em PGG2 pode ser mostrada como uma série de reações radicais análogas à autoxidação de ácidos graxos poliinsaturados.[8] O 13-pro(S) -hidrogênio é abstraído e o dioxigênio captura o radical pentadienil no carbono 11. O radical 11-peroxil cicliza no carbono 9 e o radical centrado no carbono gerado no C-8 cicliza no carbono 12, gerando o endoperóxido. O radical alílico gerado é capturado pelo dioxigênio no carbono 15 para formar o radical 15-(S)-peroxil; este radical é então reduzido a PGG2. Isto é suportado pelas seguintes evidências: 1) um efeito isotópico cinético significativo é observado para a abstração do 13-pro (S )-hidrogênio; 2) os radicais centrados no carbono são capturados durante a catálise;
Outro mecanismo no qual o 13-pro(S)-hidrogênio é desprotonado e o carbânion é oxidado a um radical é teoricamente possível. No entanto, a oxigenação do ácido 10,10-difluoroaraquidônico para o ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenóico não é consistente com a geração de um carbânion intermediário porque eliminaria o flúor para formar um dieno conjugado.[9] Acredita-se que a ausência de produtos contendo endoperóxido derivados do ácido 10,10-difluoroaraquidônico indique a importância de um carbocátion C-10 na síntese de PGG2.[10] No entanto, o mecanismo catiônico requer que a formação de endoperóxido ocorra antes da remoção do 13-pro(S)-hidrogênio. Isso não é consistente com os resultados dos experimentos com isótopos da oxigenação do ácido araquidônico.[11]
Ver também
[editar | editar código-fonte]Notas e referências
- ↑ SCHELLACK, Gustav. Farmacologia na prática clínica da área de saúde. São Paulo: Fundamento Educacional, 2006
- ↑ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (abril de 1991). «Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (7): 2692–6. PMC 51304
. PMID 1849272. doi:10.1073/pnas.88.7.2692
- ↑ Wang, Qingsong; He, Yuhu; Shen, Yujun; Zhang, Qianqian; Chen, Di; Zuo, Caojian; Qin, Jing; Wang, Hui; Wang, Junwen (25 de abril de 2014). «Vitamin D Inhibits COX-2 Expression and Inflammatory Response by Targeting Thioesterase Superfamily Member 4 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (17): 11681–11694. ISSN 0021-9258. PMID 24619416. doi:10.1074/jbc.M113.517581. Consultado em 14 de fevereiro de 2023
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- ↑ Smith, William L.; Garavito, R. Michael; DeWitt, David L. (27 de dezembro de 1996). «Prostaglandin Endoperoxide H Synthases (Cyclooxygenases)-1 and −2 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (52): 33157–33160. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.271.52.33157. Consultado em 14 de fevereiro de 2023
- ↑ Wu, Gang; Wei, Chunhong; Kulmacz, Richard J.; Osawa, Yoichi; Tsai, Ah-lim (2 de abril de 1999). «A Mechanistic Study of Self-inactivation of the Peroxidase Activity in Prostaglandin H Synthase-1 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (14): 9231–9237. ISSN 0021-9258. PMID 10092596. doi:10.1074/jbc.274.14.9231. Consultado em 14 de fevereiro de 2023
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Leitura de apoio
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