Gene supressor de tumor – Wikipédia, a enciclopédia livre

Um gene supressor de tumor é um gene que reduz a probabilidade de uma célula num organismo multicelular se tornar um tumor. Uma mutação ou delecção de tal gene irá aumentar a probabilidade de formação de um tumor.

Os genes supressores tumorais codificam proteínas que possuem importante papel na regulação do ciclo celular e apoptose, inibindo a formação de tumores. As mutações chamadas de “perda de função” ocorridas nesses genes contribuem para o desenvolvimento de tumores através da inativação de sua função inibitória. Durante esse processo, a cópia funcional do gene de uma célula heterozigótica é alterada, tornando a célula homozigótica para o gene mutado. Esse processo é chamado de “perda de heterozigose”. Essas mutações são, normalmente, pontuais ou causadas por pequenas deleções que tem como consequência a perda da função da proteína codificada pelo gene; deleções cromossômicas ou quebras que deletam o gene supressor tumoral; ou recombinação somática durante a qual a cópia normal de gene é substituída por uma mutante.^[1].

As funções das proteínas codificadas por genes supressores de tumor podem ser divididas em diversas categorias, como por exemplo^[2]:

1. Supressão de genes essenciais para a ocorrência do ciclo celular. Se estes genes não forem expressos, o ciclo celular é interrompido, inibindo a divisão da célula;

2. Relação ciclo celular versus dano ao DNA: normalmente, quando uma célula apresenta dano em seu DNA, ela não se divide. Se o dano for reparado, o ciclo celular pode continuar. Se o dano não puder ser reparado, a célula sofre apoptose (morte celular programada) para eliminar uma possível ameaça ao organismo;

3. Algumas proteínas envolvidas com a adesão celular impedem a metástase de células tumorais. Essas proteínas são conhecidas como supressoras de metástase;

4. Proteínas de reparo de DNA também são classificadas como supressoras de tumor. Isso se deve ao fato de que mutações nos genes que as codificam, aumentam o risco de câncer. Além disso, um aumento na taxa de mutação decorrente de uma diminuição no reparo do DNA leva a uma maior inativação de outros supressores de tumor e ativação de oncogenes.

Pelo menos 30 genes supressores tumorais já foram identificados. Alguns deles estão no quadro a seguir^[3]:

Knudson desenvolveu a teoria dos dois eventos bem antes do genoma humano ser seqüenciado e do gene RB1 ser descoberto.

Pesquisadores perceberam que alguns casos de retinoblastoma estavam associados a uma deleção da região 13q14 do cromossomo e então utilizaram uma análise de polimorfismo no comprimento de fragmentos obtidos por corte da fita dupla de DNA (RFLP – do inglês Restriction Fragment Length Polymorphism) para isolar o gene RB1. Com a descoberta da identidade molecular do gene associado ao retinoblastoma, cientistas começaram a focar seus esforços na identificação e caracterização da função deste gene e descobriram que ele está relacionado com o bloqueio da proliferação celular e com a regulação da morte celular.

Já foi demonstrado que a ação do RB1 é inibida por quatro mecanismos distintos: inativação genética, captação por oncoproteínas virais, fosforilação ou degradação da proteína codificada por esse gene.

A teoria dos dois eventos foi criada por Knudson em 1971, ao estudar casos de retinoblastoma^[4]. Knudson observou que a idade de início do retinoblastoma seguia cinética de segunda ordem, o que implicava que dois eventos genéticos independentes eram necessários. Ele verificou que o retinoblastoma hereditário ocorria em idade mais jovem do que a doença esporádica. Além disso, as crianças com retinoblastoma hereditário freqüentemente desenvolviam tumor em ambos os olhos, o que sugere uma predisposição subjacente. O trabalho de Knudson levou indiretamente a identificação de genes relacionados ao câncer, o que o fez ganhar o prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica de 1998 por este trabalho.

A teoria dos dois eventos prediz que duas mutações devem inativar cada alelo de um gene supressor tumoral para desenvolvimento de um câncer^[5]. Isto porque, se apenas um alelo do gene estiver danificado, o segundo alelo pode ainda produzir a proteína correta. Em outras palavras, os alelos mutantes de supressores de tumor são geralmente recessivos. Em tumores com herança familiar, uma mutação é herdada na linhagem germinativa e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. Em tumores esporádicos, as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. Isto explica como alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como o câncer de mama e o retinoblastoma^[6]. Esta hipótese esclarece também como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso.

Referências

• Oncogene

• Portal da saúde