Extragerea pentru runda play-off a avut loc pe 6 august 2010.[1] Prima manșă s-a jucat pe 19 august (două meciuri s-au jucat pe 17 august), iar manșa a doua s-a jucat pe 26 august (un meci s-a jucat pe 24 august).
Cele 48 de cluburi au fost împărțite în 12 grupe a câte 4 pe 27 august 2010 în Monaco.[2] În fiecare grupă, echipele joacă una împotriva celeilate acasă și în deplasare într-un format round robin. Zilele de meci sunt 16 septembrie, 30 septembrie, 21 octombrie, 4 noiembrie, 1-2 decembrie și 15-16 decembrie. Câștigătorii grupelor și echipele de pe locul doi avansează în șaisprezecimile de finală, unde li se alătură opt echipe clasate pe locul trei din faza grupelor din Liga Campionilor.
Dacă două sau mai multe echipe sunt la egalitate de puncte la finalul meciurilor din grupă, următoarele criterii sunt aplicate pentru a determina clasare echipelor (în ordine descrescătoare):[3]
numărul mai mare de puncte obținute în meciurile din grupă dintre echipele în cauză;
diferența de goluri superioră din meciurile dintre echipele în cauză;
numărul mai mare de goluri marcate în deplasare în meciurile dintre echipele în cauză;
diferența de goluri superioră dintre toate meciurile din grupă jucate;
numărul mai mare de goluri marcate;
număr mai mare de puncte acumulate (coeficient) de club în cauză, precum și federața, în ultimele cinci sezoane.
Anul acesta UEFA a decis folosirea a doi arbitri în plus.[4]
În faza eliminatorie, echipele joacă una împotriva celeilate în două manșe tur retur, excepție făcând finala.
Tragerea la sorți pentru șaisprezecimi și optimi a avut loc pe 17 decembrie 2010.[5] Tragerea la sorți pentru sferturile de finală, semifinale și finală (pentru a determina echipa care joacă „acasă”) a avut loc pe 18 martie 2011.[6]
Turul s-a jucat pe 17 februrie (manșa de acasă de la Aris s-a jucat pe 15 februarie), iar returul s-a jucat pe 24 februarie 2011 (manșa de acasă de la CSKA Moscova și Porto s-a jucat pe 22 și 23 februarie).