CREBBP — Вікіпедія

CREBBP
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1JSP, 1LIQ, 1RDT, 1WO3, 1WO4, 1WO5, 1WO6, 1WO7, 2D82, 2KJE, 2KWF, 2L84, 2L85, 2LXS, 2LXT, 2RNY, 3DWY, 3P1C, 3P1D, 3P1E, 3P1F, 3SVH, 4A9K, 4N3W, 4N4F, 4NR4, 4NR5, 4NR6, 4NR7, 4NYV, 4NYW, 4NYX, 4OUF, 4TQN, 4TS8, 4WHU, 5JEM, 5I8B, 5I89, 5I86, 4YK0, 5CGP, 5I8G, 2N1A, 5I83, 1ZOQ, 5DBM
Ідентифікатори
Символи	CREBBP, AW558298, CBP, CBP/p300, KAT3A, p300/CBP, RSTS, CREB binding protein, RSTS1, MKHK1
Зовнішні ІД	OMIM: 600140 MGI: 1098280 HomoloGene: 68393 GeneCards: CREBBP
Пов'язані генетичні захворювання
ожиріння, Rubinstein-Taybi syndrome[1]
Онтологія гена Молекулярна функція • transferase activity • GO:0001105 transcription coactivator activity • MRF binding • zinc ion binding • p53 binding • transcription factor binding • chromatin binding • GO:0001158 cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • GO:0001104 transcription coregulator activity • signal transducer activity • зв'язування з іоном металу • histone acetyltransferase activity • damaged DNA binding • GO:0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • acetyltransferase activity • acyltransferase activity • peptide N-acetyltransferase activity • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • GO:0001106 transcription corepressor activity Клітинна компонента • цитоплазма • нуклеоплазма • histone acetyltransferase complex • клітинне ядро • ядерні тільця Біологічний процес • Сигнальний шлях Notch • response to hypoxia • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • ритмічний процес • cellular response to UV • embryonic digit morphogenesis • N-terminal peptidyl-lysine acetylation • stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • transcription, DNA-templated • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • regulation of smoothened signaling pathway • histone acetylation • regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia • regulation of cellular response to heat • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • GO:0022415 viral process • positive regulation of type I interferon production • GO:0072468 сигнальна трансдукція • protein acetylation • homeostatic process • beta-catenin-TCF complex assembly • regulation of apoptotic process • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • regulation of lipid metabolic process • protein destabilization • regulation of myeloid cell differentiation • positive regulation of transcription of Notch receptor target • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • positive regulation of Notch signaling pathway • GO:0034622 protein-containing complex assembly Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	1387	12914
Ensembl	ENSG00000005339	ENSMUSG00000022521
UniProt	Q92793	P45481
RefSeq (мРНК)	NM_001079846 NM_004380	NM_001025432
RefSeq (білок)	NP_001073315 NP_004371	н/д
Локус (UCSC)	Хр. 16: 3.73 – 3.88 Mb	Хр. 16: 3.9 – 4.03 Mb
PubMed search	[2]	[3]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

CREBBP (англ. cyclic AMP response element binding protein), CREB-зв'язувальний білок (англ. CREB binding protein) — білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 16-ї хромосоми.^[4] CREBBP (як і його близький гомолог, EP300, функціонує як транскрипційний коактиватор, тобто за допомогою білок-білкових взаємодій пов'язує різні білкові трансактиватори транскрипції з основним транскрипційним комплексом^[5]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 442 амінокислот, а молекулярна маса — 265 351^[6]. Вперше дослідники його описали 1993 року^[7].

Кодований геном білок за функціями належить до ацилтрансфераз, є активатором, має сайти фосфорилювання. Має сайт для зв'язування з іоном цинку. Задіяний у таких біологічних процесах, як регуляція транскрипції, ацетилювання гістонів та негістонових білків, керування біологічними ритмами, взаємодія хазяїн-вірус тощо.

Локалізований у цитоплазмі, ядрі.

Ген CREBBP у людини розташований на 16-й хромосомі і займає локус 16p13.3. Ген містить 34 екзони і експресується повсюдно^[8], зокрема і на ембріональному етапі розвитку. Ген розташований на мінус-ланцюгові^[9]. Довжина гена становить близько 190 тисяч пар основ (kb), транскрипція йде від центромери до теломери. Довжина мРНК становить 8,7 kb, з яких на кодувальну послідовність^[en] припадає 7,3 kb^[10].

Гомологи CREBBP є у багатьох багатоклітинних організмів, зокрема мух, черв'яків і рослин, однак відсутні в нижчих еукаріот, наприклад, дріжджів^[11]. У даніо-реріо патерни експресії CREBBP і його метилування відіграють роль у ході розвитку організму^[12]. У ящірки анолісу каролінського експресія CBP різна у двох статей^[13].

CREBBP — це білок з молекулярною масою 265 кДа^[14], який складається з 2442 амінокислот. Локалізується в ядрі^[10]. За будовою він дуже схожий на гомологічний^[10] білок p300, разом з яким CBP становить родину коактиваторів p300-CBP^[en][11].

Значна частина функціональних доменів цих двох білків високо консервативна. Серед цих доменів 4 відомі трансактиваційні домени (TAD):

• Перша цистеїн/гістидин-збагачена ділянка (CH1), у яку входить транскрипційний адаптерний цинковий палець 1 (англ. transcriptional adapter zinc finger 1, TAZ1);
• Домен KIX, який взаємодіє з CREB;
• Ще одна цистеїн/гістидин-збагачена ділянка (СН3), що містить цинковий палець TAZ2 і цинковий палець типу ZZ;
• Коактиваторний зв'язувальний домен ядерних рецепторів (англ. nuclear receptor co-activator binding domain, NCBD), також відомий як інтерферон-зв'язуючий домен (англ. interferon-binding domain, IBiD). Ці TAD забезпечують різні білок-білкові взаємодії CBP з ДНК-зв'язувальними факторами транскрипції, ключовими компонентами транскрипційної машинерії та іншими коактиваторами транскрипції (докладніше див. нижче).

Крім того, і p300, і CBP також містять домен з гістонацетилтрансферазною активністю (НАТ), який ацилює гістони та інші білки. Поруч з ним перебуває бромодомен, який зв'язується з ацильованими амінокислотними залишками лізину і може залучати CBP до специфічних сайтів на хромосомах . Поруч з каталітичною ділянкою розташовується ще одна цистеїн / гістидин-збагачена ділянка (CH2), що включає бромодомен і PHD-палець^[en], який зв'язується з коферментом А. Наявність цього мотиву унікальна для CBP, він відсутній в інших білків з гістонацетилтрансферазною активністю^[11][15][16].

Ген CREBBP експресується повсюдно і бере участь у транскрипційній коактиваціі багатьох факторів транскрипції. Білок CREBBP вперше був описаний як ядерний білок, який зв'язується білком CREB. Цей ген, як тепер відомо, відіграє важливу роль в ембріональному розвитку, контролі зростання і підтримці гомеостазу^[17]. Показано, що миші, у яких нокаутований ген CREBBP або EP300, який кодує білок Р300, гинуть на ранніх етапах розвитку^[18][19]. Крім того, миші, у яких був тільки один функціональний алель кожного з генів CREBBP і EP300 замість двох, також гинули в ході ембріогенезу. Імовірно, для розвитку ембріона критичне значення має загальний сумарний вміст білків CBP і p300, який в обох випадках становив половину від нормального^[18]. На відміну від організму в цілому, окремі клітини можуть розвиватися за відсутності білку CBP або p300. Наприклад, у мишей В- і Т-клітини, позбавлені або CBP, або P300, розвивалися нормально в умовах in vivo, а позбавлені обох білків одночасно гинули^[20][21].

CBP, як і p300, підвищує експресію генів-мішеней за допомогою таких основних механізмів:

• Релаксація хроматину в області промоторів за допомогою ацилювання гістонів;
• Рекрутування ключових елементів транскрипційного комплексу, зокрема РНК-полімерази II, до промоторів;
• Функціонування як опорного білка (білка скефолда^[en]) для стабілізації взаємодій інших факторів транскрипції з транскрипційним комплексом^[22].

Зовнішні зображення
	CBP, пов'язаний з CREB, поблизу промотора гена-мішені

CBP, як і p300, переважно ацилює N-кінцеві хвости гістонів, а саме залишки K12 (лізин 12) і K15 гістона H2B^[en], K14 і K18 гістона H3^[en] і K5 і K8 гістона H4. Однак CBP ацилює не лише гістони, а й негістонові білки, такі як різні чинники і коактиватори транскрипції. Ці модифікації можуть змінювати білок-білкові взаємодії, взаємодії білків з ДНК, а також ядерну локалізацію білків. Інші важливі партнери CBP і p300 — білки реплікації і репарації ДНК, зокрема, PCNA, FEN1, POLB, TDG. Крім того, CBP і p300 можуть взаємодіяти і з білками, які не мають безпосереднього відношення до хроматину, зокрема, з цикліном Е^[en] і циклін-залежною кіназою 2, тим самим беручи участь у регуляції клітинного циклу. CBP і p300 беруть участь в регуляції руйнування транскрипційного фактора p53. Показано, що регіон CH-1 CBP і може проявляти напівубіквітинлігазну активність p53, тим самим безпосередньо впливаючи на його деградацію. Нарешті, CBP, як і p300, можуть ацетилювати білки, пов'язані з ядерним транспортом^[en], зокрема, KPNA2 та імпортин-α7^[11].

CBP використовується як білок скефолда^[en] багатьма транскрипційними факторами, серед яких JUN, c-myb, MYOD1, E2F1, YY1, а також члени надродини рецепторів стероїдних гормонів^[en] (повний список білків, з якими взаємодіє CBP, див. нижче)^[23].

Результати останніх (станом на 2009 рік) досліджень показали, що CBP-опосередковане посттрансляційне N-глікозилювання^[en] змінює конформацію білків, що взаємодіють з CBP, регулюючи таким чином експресію генів, клітинний ріст і диференціацію^[24].

CBP задіяний у сигнальних шляхах G-білків і через них бере участь у відповіді клітини на зв'язування адреналіну. Деякі G-білки в активованому стані стимулюють аденілатциклазу, внаслідок чого рівень цАМФ у клітині підвищується. цАМФ активує протеїнкіназу А (PKA), яка складається з чотирьох субодиниць: двох регуляторних і двох каталітичних. Зв'язування цАМФ з регуляторними субодиницями викликає звільнення каталітичних субодиниць, які внаслідок цього можуть переміститися в ядро і взаємодіяти з транскрипційними факторами, таким чином впливаючи на експресію генів. Транскрипційний фактор CREB зв'язується з послідовністю ДНК, що має назву елемент відгуку на цАМФ (CRE). Він фосфорилюється протеїнкіназою A по залишку серину (Ser 133) в домені KID. Ця модифікація стимулює взаємодію домену KID CREB з доменом KIX CBP або p300, внаслідок чого посилюється транскрипція генів, підконтрольних CREB, зокрема і тих, які беруть участь у глюконеогенезі. Цей сигнальний шлях запускається при зв'язуванні адреналіну з клітиною-мішенню^[25].

Величезна кількість експериментальних даних свідчать про ключову роль ацетилювання гістонів у пластичності синапсів у ссавців (зокрема довготривалої потенціації), пам'яті та поведінкової адаптації до навколишнього середовища. Початкові свідоцтва пов'язані зі спостереженням, що стосуються хворих синдромом Рубінштейна — Тейбі: у них мутації, що зачіпають CBP, призводять до розумової відсталості. Крім того, миші, мутантні за CREBBP, мали порушення довготривалої пам'яті^[26]. Подальші експерименти показали, що CBP важливий не для нейронної пластичності, але й для виживання нейронів, пов'язаного з їхньою активністю^[27], і нейрогенезом^[28].

Порушення з боку імунної системи, які проявляються у пацієнтів з синдромом Рубінштейна — Тейбі, свідчать про важливу роль CBP у функціонуванні імунної системи і запальних процесах. Ймовірно, цей ефект обумовлений ненормально зниженою експресією таких важливих для імунітету білків, як CREB, NF-κB, c-jun, c-Fos, BCL2 і c-Myc, обумовленою відсутністю активності CBP^[29]. Справді, регулюючи активність транскрипційних факторів NF-κB і AP-1^[en], які активують гени, пов'язані з хронічним і гострим запаленням, CBP може відігравати важливу роль у контролі запалення на рівні транскрипції^[30]. Встановлено, що CBP задіяний в експресії білка CD59, який бере участь у захисті клітин організму від атак з боку системи комплементу^[31].

CBP відіграє важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи. На мишах показано, що він необхідний для експресії лютеїнізуючого гормону-бета і підтримки нормальної фертильності^[32]. Крім того, CBP необхідний для експресії генів-мішеней лютеїнізуючого гормону під час овуляції^[33]. Він також бере участь у клітинній відповіді на зв'язування естрогену^[34].

CBP і p300 відіграють важливу роль у функціонуванні фоторецепторів (паличок і колбочок): колбочко-паличковий гомеобоксовий білок (англ. cone-rod homeobox protein, CRX) залучає їх до промоторів необхідних генів, де вони ацетилюють гістони і сприяють їх експресії. Цікаво, що нокаут одного з генів CREBBP і EP300 не чинив майже ніякого ефекту на фоторецепторні клітини, а нокаут обох генів сильно змінював їхню морфологію і функціонування. Такий ефект був пов'язаний зі зниженням ацетилювання гістонів H3 і H4, що є наслідком дисфункції і p300^[35].

Показано можливість участі CBP в адипогенезі^[en][36].

Ацетилтрансферазна активність CBP позитивно регулюється фосфорилюванням MAP-кінази MAPK1/MAPK3, Cdk2 і протеїнкіназою А. При цьому фосфорилювання консервативного залишку серину в положенні 89 (S89) протеїнкіназою C-δ знижує ацетилтрансферазну активність CBP. Ацетилтрансферазна активність CBP може змінюватися (як в позитивний, так і в негативний бік) при взаємодії з іншими білками. Наприклад, вона посилюється при взаємодії з такими транскрипційними факторами, як C/EBP^[en]-α, NFE2 і HNF-1α і знижується при взаємодії з транскрипційним фактором PU.1. При цьому всі перераховані білки взаємодіють з одним і тим самим сайтом CBP — ділянкою CH3. Механізми того, як білки, які взаємодіють з CBP в одному і тому ж сайті, впливають на його активність протилежним чином, станом на 2017 рік не зрозумілі^[11].

Станом на 2017 рік розробляються штучні інгібітори CBP, деякі з яких можуть знайти потенційне застосування в медицині (наприклад, ICG-001 пригнічує ріст ракових клітин у підшлунковій залозі^[37]). Інгібітори можуть зв'язуватися, наприклад, з бромодоменом CBP^[38][39].

Мутації в гені CREBBP викликають синдром Рубінштейна — Тейбі (RTS)^[40]. Однак RTS може розвиватися і при мутаціях гена EP300. Пацієнти з RTS характеризуються множинними вродженими вадами, відставанням у розумовому і післяродовому розвитку, мікроцефалією, характерними лицьовими аномаліями, широкими, часто загостреними пальцями рук і збільшеними пальцями ніг. Частота розповсюдженості цього захворювання становить 1 випадок на 100 тисяч-125 тисяч новонароджених^[41]. Зазвичай пацієнти з RTS мають підвищений ризик розвитку пухлин. У людини фенотипи, які проявляються при гаплонедостатності по CREBBP і при дрібних делеціях і мутаціях, що призводять до утворення укороченої форми білка, не розрізняються. У мишей гетерозиготна делеція або вкорочення CBP призводить до фенотипу, який нагадує RTS. Список описаних мутацій CREBBP, що призводять до розвитку RTS, постійно поповнюється^[42][43]. У загальному випадку до RTS призводять ті мутації CREBBP, які пригнічують його гістонацетилтрансферазну активність^[11].

Хромосомні транслокації, що зачіпають CREBBP, пов'язують з гострим мієлоїдним лейкозом (AML)^[17][44]. До AML також можуть призводити транслокації в EP300. Ба більше, транслокації, що зачіпають CREBBP і викликають AML, можуть бути наслідком протиракової хіміотерапії (наприклад, при лікуванні раку молочної залози)^[45]. У разі цих збалансованих транслокацій 5'-кінець генів MLL, MOZ або MORF зшивається з 3'-кінцем гена CBP або p300, і навпаки. Це призводить до утворення химерних білків, наприклад, MLL-CBP і CBP-MLL. Химерні білки, у яких CBP (p300) зливається з іншим своїм C-кінцем (MLL–CBP, MLL–p300, MOZ–CBP, MOZ–p300, MORF–CBP), мабуть, відіграють ключову роль у розвитку лейкемій, а матричні РНК, що кодують зворотні білки (наприклад, CBP-MLL), у пацієнтів з AML не виявлені. На відміну від RTS, при якому CBP і p300 нефункціональні, в разі описаних вище транслокацій HAT-домени CBP і p300 залишаються інтактними в химерних білках. Однак CBP і p300 починають працювати неправильно (наприклад, вони працюють не з тими послідовностями), тому у випадку AML мають місце мутації набуття, а не втрати функції^[11].

На відміну від p300, який є класичним супресором пухлин, ситуація з CBP менш зрозуміла. З одного боку, схильність до пухлиноутворення у пацієнтів з RTS, а також той факт, що і CBP, і p300 є мішенями вірусів, що змінюють ДНК (аденовірус, SV40, вірус папіломи людини), говорить про те, що CBP теж може функціонувати як пухлинний супресор. Однак у тих пухлинних клітинах, у яких були мутації в CREBBP, мутованою виявився тільки один аллель, інший залишився інтактним і функціональним. Це суперечить уявленню про CBP як про класичний пухлинний супресор^[11]. Роль CBP показано в таких видах раку, як рак товстої кишки^[46], легень^[47][48], підшлункової залози^[37] та інших ракових захворюваннях.

Встановлено, що CBP-залежний сигнальний шлях Wnt / β-Катенін перебуває в постійно активованому стані в ракових клітинах, що стійкі до дії протипухлинного препарату доксорубіцину. Порушення взаємодії CBP з β-катеніном, що зупиняє роботу сигнального шляху, фармакологічним шляхом може відновити чутливість ракових клітин до цього препарату і поліпшити прогноз для пацієнта^[49]. Крім того, показано, що інгібітор комплексу CREB-CBP, нафтол-AS-TR-фосфату, можна застосовувати для лікування раку легень^[50].

Багато нейродегенеративних захворювань людини (хорея Гантінгтона (HD), синдром Кенеді^[en] та інші) пов'язані з подовженням області поліглутамінових повторів у певних білках (зокрема, гантінгтіні в разі HD і андрогеновому рецепторі при синдромі Кенеді), яке призводить до утворення нерозчинних агрегатів. Вони можуть зв'язуватися з поліглутаміновими трактами нормальних білків, зокрема, CBP, який має ділянку з 18 залишків глутаміну (залишки 2199—2216) у своєму Q-збагаченому C-кінці. При зв'язуванні з такими агрегатами відбувається інактивація CBP, яка, мабуть, і обумовлює їх токсичність: ектопічна^[en] надекспресія CBP зменшувала смертність клітин в культурі, викликану утворенням глутамінових агрегатів. Експерименти з дрозофілами показали, що розвиток нейродегенеративного фенотипу пригнічувався при обробці інгібіторами деацетилаз, що є доказом необхідності гістонацетилтрансферазної функції CBP для запобігання розвитку нейродегенеративних захворювань^[11].

Показано участь CBP (і p300) в апоптозі нейронів, який відбувається при хворобі Альцгеймера (AD). Передбачається, що при цьому CBP руйнується каспазою-6, що знижує рівень ацетилювання гістонів. Цікаво, що збільшення вмісту CBP пов'язане з раннім розвитком AD. Продемонстровано, що опосередковане пресеніліном-1 розрізання N-кадгеринів призводило до утворення пептиду N-Cad / CTF2, який в цитоплазмі зв'язується з CBP і сприяє його протеасомному руйнуванню. Зменшення кількості CBP призводить до пригнічення транскрипції генів, які активуються CREB. Варто відзначити, що мутації пресеніліна-1 спостерігаються при сімейних формах AD, причому вони можуть призводити як втрати, так і набуття функції CBP^[11]. Крім того, показано, що CBP функціонує як регулятор циркадних ритмів, і його руйнування, індуковане бета-амілоїдом, призводить до порушення циркадних ритмів при AD^[51]. Є дані, що свідчать про зв'язок CBP з розвитком бічного аміотрофічного склерозу. Передбачають, що препарати, які компенсують втрату функції CBP, можна застосовувати в лікуванні нейродегенеративних захворювань^[52].

Є дані, що порушення гістонацетилтрансферазної активності CBP викликає проблеми при формуванні довготривалої пам'яті^[53].

CBP може бути залучений у розвиток деяких психіатричних порушень. Дослідження 2012 року показало, що однонуклеотидні поліморфізми в гені CREBBP можуть бути асоційовані з розвитком шизофренії^[54], значного депресивного розладу і біполярного афективного розладу і впливати на відповідь пацієнтів на лікування^[55]. Ба більше, поліморфізми в цьому гені можуть бути пов'язані з чутливістю до наркотичних речовин, наприклад, героїну, а також алкоголю, і слугувати факторами розвитку звикання до них^[56]. В прилеглому ядрі CBP регулює індуковане кокаїном ацетилювання гістонів і необхідний для розвитку поведінкових реакцій, пов'язаних з вживанням кокаїну^[57].

CBP і p300 часто є мішенями вірусів^[23]. Наприклад, показано, що коров'ячий білок вірусу гепатиту B підсилює транскрипцію генів, підконтрольних CRE, діючи на шлях CRE/CREB/CBP^[58].

У 2012 році було показано участь CBP в розвитку муковісцидоз а^[59].

У таблиці нижче перераховані ключові білки, які взаємодіють з різними доменами CREBBP^[16].

• Хромосома 16