Während der Regular Season kämpften 30 Mannschaften in je 162 Spielen um den Einzug in die Play-offs. Jede Mannschaft bestritt 142 Innerleague- und 20 Interleague-Spiele. Spiel 1 der World Series 2005 fand am 22. Oktober statt. Die Chicago White Sox gewannen die Finalserie mit 4 zu 0 Spielen gegen die Houston Astros. Es war der dritte Titel in der Geschichte der Chicago White Sox und der erste Erfolg seit 1917.
Es fanden zur Saison 2005 keine Änderungen der Liga- und Divisionszugehörigkeit statt. Die Anaheim Angels änderten ihren Namen in Los Angeles Angels of Anaheim
Grün eingefärbt sind die Teams, die sich für die Postseason qualifizieren konnten. PS = Postseason; Zahl = Rang auf Setzliste W = Wins (Siege), L = Losses (Niederlagen), % = Winning Percentage, GB = Games Behind (Rückstand auf Führenden: Zahl der notwendigen Niederlagen des Führenden bei gleichzeitigem eigenen Sieg)