Receptor 5-HT3 , la enciclopedia libre

El receptor 5-HT 3 es un subtipo de receptor 5-HT que sirve de ligando al neurotransmisor endógeno de la serotonina (5-hydroxytryptamine, 5-HT o receptores de serotonina). Pertenece a la superfamilia Cys-loop de canales iónicos controlados por ligandos (LGIC) y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT en el grupo de receptores acoplados a proteína G.[1]​[2]​[3]​ Este canal iónico es selectivo para cationes y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico .[1]​

Al igual que con otros canales iónicos activados por ligando, el receptor 5-HT3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central que es permeable a los iones de sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) al receptor 5-HT3 abre el canal que, a su vez, conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas. La corriente interna de rápida activación y desensibilización es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio.[2]​ Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina.

Estructura

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El receptor 5-HT3 difiere notablemente en estructura y mecanismo de los otros subtipos de receptores 5-HT acoplados a proteína G. Por lo general, el canal funcional está compuesto por cinco subunidades 5-HT3A idénticas (homopentaméricas). Puede también constar de una combinación del 5-HT3A con una de las otras cuatro subunidades (heteropentaméricas) 5-HT3B,[4]​[5]​[6]​[7]​ 5-HT3C, 5-HT3D o 5-HT3E.[8]​ Al parecer, sólo las subunidades 5-HT3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT3A para formar canales funcionales. Además, actualmente no se ha encontrado ninguna diferencia farmacológica entre el receptor heteromérico 5-HT3AC, 5-HT3AD, 5-HT3AE y el receptor homomérico 5-HT3A.[9]​ La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de la subunidad y el tráfico de la membrana plasmática.[10]​

Las subunidades se ensamblan como un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de manera pseudosimétrica. Cada subunidad comprende:

  • un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión al ligando ortostérico;
  • un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación;
  • un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 involucrado en el tráfico y la regulación del receptor; y
  • un extremo C extracelular corto (Fig. 1).[1]​

El dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos, mientras que el dominio transmembrana contiene el poro de iones central, la puerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular.[2]​

Genes humanos y de ratón

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Los genes que codifican los receptores 5-HT3 humanos se encuentran en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que provienen de duplicaciones de genes. Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT3A y 5-HT3B, mientras que los genes HTR3C, HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT3C, 5-HT3D y 5-HT3E. Los genes HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se expresan conjuntamente con HTR3A forman complejos heteroméricos con eficacias 5-HT disminuidas o aumentadas. Aún no se ha identificado el papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales.[11]​

El gen del receptor 5-HT3A humano tiene una estructura similar al gen del ratón que tiene 9 exones y se distribuye en ~13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor de acetilcolina α7, lo que muestra claramente su relación evolutiva.[12]​[13]​

Figura 2. Estructura del gen para el receptor 5HT3 de ratón, que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones que se muestran en el ADNc a continuación. Los extremos 5' de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificado de Uetz et al. 1994.[12]​

Expresión Los genes que codifican para el 5-HT3C, 5-HT3D y 5-HT3E tienden a mostrar un patrón de expresión periférico restringido, con altos niveles particularmente a nivel del intestino. En el duodeno y en el estómago de seres humanos, por ejemplo, el ARNm del receptor 5-HT3C y 5-HT3E podría ser mayor que los del 5-HT3A y 5-HT3B .

Polimorfismo En pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos, cierto polimorfismo del gen HTR3B podría predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia del fármaco antiemético.

Figura 3. La secuencia de ADNc del receptor 5HT3 de ratón . El ADNc codifica una UTR 5' de 122 nucleótidos y una UTR 3' de ~510 nucleótidos. Los recuadros indican los exones y los números debajo de los exones indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido perteneciente a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado de Uetz et al. 1994[12]​

Distribución

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El receptor 5-HT3 se expresa a través de los sistemas nerviosos central y periférico y es mediador de una variedad de funciones fisiológicas.[14]​ A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT3 median la transmisión sináptica excitatoria rápida en las interneuronas neocorticales de rata, la amígdala y el hipocampo, y en la corteza visual del hurón.[15]​[16]​[17]​[18]​ Los receptores 5-HT3 también están presentes en las terminaciones nerviosas presinápticas. Existe alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores,[19]​[20]​ pero la evidencia no es concluyente.[21]​

Agonistas

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Cuando los agonistas activan el receptor y abren el canal iónico, se suelen observar los siguientes efectos:

Los agonistas del receptor incluyen:

  • Cereulida
  • 2-metil-5-HT
  • Alfa-metiltriptamina
  • Bufotenina
  • Clorofenilbiguanida[22]​
  • Etanol
  • Ibogaína
  • Fenilbiguanida
  • Quipazina
  • RS-56812 : potente y selectivo agonista parcial de 5-HT 3, selectividad 1000x sobre otros receptores de serotonina

Antagonistas

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Algunos antagonistas del receptor (clasificados por su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:

Moduladores alostéricos positivos

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Los siguientes agentes no son agonistas sobre el receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores cuando está presente un agonista:

Historia

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El descubrimiento del receptor 5-HT3 se produjo en 1986, careciendo de herramientas farmacológicas selectivas.[14]​ Sin embargo, con el descubrimiento de que el receptor 5-HT3 desempeña un papel destacado en los vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia, y el desarrollo concomitante de antagonistas selectivos del receptor 5-HT <sub id="mwAWk">3</sub> para suprimir estos efectos secundarios, despertó un gran interés en la industria farmacéutica.[2]​[33]​ Desde entonces, siguió rápidamente la identificación de receptores 5-HT3 en líneas celulares y tejidos nativos.[14]​

Referencias

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  2. ↑ a b c d Thompson AJ, Lummis SC (2006). «5-HT3 Receptors». Current Pharmaceutical Design 12 (28): 3615-3630. PMC 2664614. PMID 17073663. doi:10.2174/138161206778522029. 
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC (2002). «The molecular basis of the structure and function of the 5-HT3 receptor: a model ligand-gated ion channel (review)». Molecular Membrane Biology 19 (1): 11-26. PMID 11989819. doi:10.1080/09687680110110048. 
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