Reazione avversa a farmaco

Una reazione avversa da farmaco (ADR, Adverse Drug Reaction in inglese) è un effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale.^[1]

Il processo di monitoraggio e segnalazione di reazioni avverse a farmaci prende il nome di farmacovigilanza. La valutazione della gravità dei fenomeni, del rischio per la popolazione e delle responsabilità legate alla produzione, all'autorizzazione alla vendita e diffusione, e alla somministrazione possono portare al ritiro del farmaco, alla sospensione delle autorizzazioni alla diffusione, fino all'apertura di procedimenti legali contro i responsabili.

Definizione

La definizione dell'OMS

Nel 1978, l'OMS con lo scopo di uniformare e armonizzare la terminologia fra i vari Paesi; definì la ADR come "una risposta a un farmaco che è nociva e non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell'uomo per la profilassi, diagnosi o terapia di una malattia, o per la modifica di funzione fisiologica". Sempre l'OMS distinse poi la «reazione avversa inaspettata» come “una reazione avversa, la cui natura o severità non è in accordo con quanto riportato sul foglietto illustrativo e con l'autorizzazione rilasciata per la sua commercializzazione, o inaspettata in base alle caratteristiche del farmaco”.^[2]

Fuori dall'Unione Europea la definizione più utilizzata è ancora quella pubblicata nel 1978 dall'OMS, che a chiarimento ha aggiunto "un ADR è un danno causato direttamente dal medicinale a dosi normali, durante il normale utilizzo".

Il termine “effetto avverso a farmaci” per l'OMS è intercambiabile con “reazione avversa a farmaci”.

Sempre per uniformare a livello mondiale i termini relativi alla sicurezza dei medicinali l'OMS ha definito poi:^[3]

Effetto collaterale: qualsiasi effetto indesiderato di un prodotto farmaceutico che si verifica a dosi normali nell'uomo che è correlato alle proprietà farmacologiche del medicinale. Tale effetto può essere positivo o negativo. Tali effetti possono essere ben noti e persino previsti e possono richiedere poco o nessun cambiamento nella gestione del paziente.
Effetto avverso grave: qualsiasi evento medico spiacevole che, a qualsiasi dose, può portare a morte, richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento della degenza ospedaliera esistente, risulta persistente o disabilità o incapacità significativa, o è in pericolo di vita.
Evento avverso da farmaco: qualsiasi evento medico spiacevole che può essere presente durante il trattamento con un medicinale ma non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento, cioè un esito avverso che si verifica mentre il paziente sta assumendo il medicinale ma non è, oppure non è necessariamente, ad esso imputabile.

Nell'Unione europea

Le definizioni adottate nei paesi aderenti all'OMS escludevano dunque eventuali reazioni conseguenti ad un utilizzo del farmaco non conforme alle indicazioni presenti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

L'attuale definizione nella UE, nell'ambito del rafforzamento del quadro giuridico per la sorveglianza dei medicinali, con regole volte ad agevolare l’iter delle procedure per far fronte ai problemi di sicurezza dei medicinali implica la manifestazione del fenomeno in relazione a:

utilizzo conforme alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) del farmaco;
errori terapeutici;
utilizzo non conforme alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio quali sovradosaggio, uso improprio o abuso del medicinale;
reazione associata all'esposizione per motivi professionali.

L'attuale definizione è stata introdotta a livello della comunità Europea nel 2010 dalla Direttiva Europea 2010/84/EU e dal Regolamento UE 1235/2010 con pubblicazione sulla Gazzetta ufficiale Europea L 348 del 31 dicembre 2010.^[1]

Ne deriva dunque che, nella UE, anche eventuali reazioni avverse a farmaco conseguenti ad un utilizzo off-label del medicinale, così come un sovradosaggio di farmaco anche autoinflitto a scopo autolesivo, vadano considerate e segnalate alle autorità competenti come ADR. È inoltre obbligo deontologico per tutti gli operatori sanitari segnalare le eventuali ADR gravi, così come è buona pratica segnalare anche le eventuali reazioni non gravi, in modo da permettere alle autorità regolatorie, quali l'Agenzia italiana del farmaco e l'Agenzia europea per i medicinali, di effettuare una corretta valutazione del profilo di sicurezza e efficacia dei farmaci.

Con la nuova legislazione viene inoltre data la possibilità di segnalare eventuali reazioni avverse anche al cittadino mediante la compilazione di un'apposita scheda di segnalazione scaricabile da internet.

Epidemiologia

Da dati FDA pubblicati nel 2000 e riferiti ai soli USA sono stati stimati dai 44'000 ai 98'000 decessi/anno dovuti a errori medici di cui 7'000 dovuti nello specifico a reazioni avverse a farmaco^[4]. D'altro canto altri studi effettuati su pazienti statunitensi ospedalizzati hanno evidenziato come una quota stimata del 6,7% di essi abbia avuto un ADR grave quale causa dell'ospedalizzazione o durante la degenza stessa^[5]. Assumendo la plausibilità di queste ultimi dati sono stati stimati circa 2'216'000 casi di ADR gravi in pazienti ospedalizzati per una quota stimata di 106'000 morti/anno, il che pone le reazioni avverse a farmaco al quarto posto come causa di morte in USA davanti a malattie respiratorie, AIDS, diabete e incidenti d'auto^[6]. È stato inoltre stimato un costo di circa 135 miliardi di dollari/anno associati alle ADR, superando così le stime per il costo annuale per gli USA legato patologie quali diabete e malattie cardiovascolari.^[7]

Patogenesi

Le reazioni avverse sono un insieme di manifestazioni cliniche dovute a reazioni imprevedibili dell'organismo. Possono insorgere con meccanismi di:^[8]

Intolleranza: effetto qualitativamente normale, ma quantitativamente esagerato
Farmacoidiosincrasia
Allergia e reazione pseudoallergica (manifestazioni analoghe a quelle allergiche, ma sostenute da meccanismi non immunologici)

Soltanto un piccolo numero di farmaci è dotato di caratteristiche immunogeniche (ad esempio gli antisieri eterologi e l'insulina), poiché solitamente i farmaci hanno peso molecolare inferiore ad 1kD. Per evocare una risposta immunologica devono essere coniugati con macromolecole, formando un antigene adeguato; il fenomeno è detto aptenizzazione.^[9]

Le reazioni pseudoallergiche possono manifestarsi in maniera indistinguibile da quelle allergiche, mediate da Ig-E. La caratteristica peculiare è però la capacità di dare una reazione avversa anche alla prima somministrazione di un farmaco.^[10]

Tra i meccanismi patogenetici vi sono:^[10]

Liberazione di mediatori dai mastociti e basofili
Attivazione del complemento e formazione di anafilotossine
Aumento della produzione di leucotrieni a discapito delle prostaglandine
Inibizione della degradazione della bradichinina

Classificazioni

in base alla frequenza

secondo la tabella redatta dal Council for International Organizations of Medical Sciences

Frequenza ADR	N. casi /N. esposti	Esempi
Molto frequente	>1/10	Edema da glitazoni, ipoglicemia da antidiabetici orali, disturbi gastrointestinali da FANS
Frequente	>1/100 – <1/10	Mialgia da statine
Non frequente (occasionale)	>1/1.000 – <1/100	Miopatia da statine, ipotensione ortostatica da alfa-bloccanti.
Rara	>1/10.000 – <1/1.000	Rabdomiolisi da statine, perdita dell’udito da fluorochinoloni
Molto rara	<1/10.000	Rottura del tendine di Achille da fluorochinoloni,osteonecrosi della mandibola da bifosfonati

In base al tempo

Una classificazione può essere fatta in base al tempo di latenza tra l'assunzione del farmaco e la comparsa del quadro clinico:^[8]

Immediata: entro 1 ora
Accelerata: tra 1 ora e 71 ore
Ritardata: oltre 3 giorni

In base al meccanismo patogenetico

Immunologico
- IgE mediate
- Citolitiche o citotossiche
- Da immunocomplessi
- Cellulo-mediate
Non immunologico
- Reazioni pseudoallergiche (PAR)

In base alla natura

Secondo una classificazione proposta da Rawling e Thomson nel 1977 e sviluppata da Aronson e Edwards nel 2000:^[11]^[12]^[13]

Classificazione in base alla natura della reazione^[3]^[14]^[15]
TIPO DI REAZIONE	CARATTERISTICHE	METODOLOGIE PER L’IDENTIFICAZIONE	ESEMPI
*TIPO A (Augmented)* reazioni dose-dipendenti connesse all'azione farmacologica del medicinale. Sono di norma le più frequenti, prevedibili e spesso evitabili aggiustando il dosaggio del farmaco.	Nota prima dell’immissione in commercio del farmaco Prevedibile Riproducibile sperimentalmente Comune, dall'OMS sono considerati effetti collaterali Correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco, possono rappresentare un eccesso dell’azione farmacologica (es. cefalea da nitroderivati, secchezza delle fauci da antimuscarinici) o di una attività secondaria (es. diarrea da penicilline, costipazione da oppiacei) Bassa mortalità	Trial clinici (fase III e IV) Studi di follow up Studi sperimentali Monitoraggio di eventi di prescrizione Rapporti aneddotici e spontanei	Sedazione da antistaminici H1 Ipokalemia da diuretici Ototossicità da aminoglicosidi Sanguinamenti da warfarina
*TIPO B (Bizzarre)* reazioni dose-indipendenti e indipendenti dall'azione farmacologica del medicinale. Sono per lo più reazioni su base allergica o idiosincratica e, in quanto tali, inevitabili e imprevedibili.	Difficile da identificare prima dell’immissione in commercio del farmaco, Imprevedibile, spesso di natura idiosincrasica Rara Non correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco. Alta mortalità	Segnalazione spontanea Monitoraggio di eventi di prescrizione Studio e sorveglianza caso-controllo Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage	Shock anafilattico da penicilline Idiosincrasie Ipertermia maligna da anestetici nefrite interstiziale da FANS
*TIPO C (Chronic)* reazioni dipendenti dall'utilizzo cronico di un farmaco o dal suo accumulo nell'organismo del paziente	Può essere talvolta difficile dimostrare la coincidenza e la causalità, La tardiva insorgenza della malattia può rendere difficile riconoscerla come una patologia causata dal farmaco. Dose e tempo dipendenti Rara Associata a fenomeni di accumulo del farmaco Grave e persistente	Studi caso controllo Studi di follow-up Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage Monitoraggio di eventi di prescrizione per lungo periodo.	Discinesia tardiva da un uso protratto di neurolettici Inibizione asse ipotalamo-ipofisi-surrene da cortisonici Sordità da aminoglicosidi aumentata incidenza di tumori al seno indotta da contraccettivi orali
*TIPO D (Delayed)* reazioni ad insorgenza tardiva e ritardata rispetto alla terapia farmacologica imputata come causa dell'ADR.	Rara Normalmente dose-dipendente Si manifesta a distanza di tempo dalla sospensione del farmaco	Studi caso controllo Studi di follow-up Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage	Teratogenesi (talidomide, farmaci antitumorali) Carcinogenesi (estrogeni) linfoma da farmaci immunosoppressivi
*TIPO E (End of use)* reazioni da sospensione dell'assunzione del farmaco.	Sono reazioni poco frequenti e causate dalla sospensione brusca della assunzione del farmaco In genere si verificano quando il trattamento con il farmaco è stato sufficientemente prolungato da determinare meccanismi di dipendenza fisica	Studi caso controllo Studi di follow-up Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage	Astinenza da oppiacei Ischemia cardiaca da sospensione di b-bloccanti Ipertensione da sospensione di clonidina insonnia o convulsioni da sospensione di benzodiazepine
*TIPO F (Failure)* fallimento terapeutico e inefficacia della terapia farmacologica.	Comune Dose-dipendente Le cause più frequenti di questo insuccesso sono: a) le interazioni tra farmaci b) gli errori nel processo di produzione di un lotto di farmaco c) i polimorfismi genetici influenzanti la farmacocinetica o la farmacodinamica		Antiepilettici Anticoncezionali b2 stimolanti ridotto effetto anticoagulante dall’uso associato di warfarina e carbamazepina

In base alla suscettibilità

Le reazioni avverse si presentano nei soggetti suscettibili. Le cause di diversa risposta ai farmaci che causano ADR sono molte e tante sono quelle ancora sconosciute. Queste includono la variabilità genetica, l’età, il sesso, variazioni fisiologiche, fattori esogeni e malattie.^[16]

̹Classificazione in base alle cause di alterata sensibilità al farmaco^[14]
Causa di alterata sensibilità al farmaco	Esempi	Conseguenze
Genetica	Porfiria	Importante lo screening Evitare farmaci specifici
	Sensibilità alla succinilcolina
	Ipertermia maligna
	Polimorfismo dell’isoenzima CYP
Età	Neonati (cloramfenicolo)	Aggiustare le dosi secondo l’età
	Anziani (ipnotici)
Sesso	Intossicazione da alcool	Utilizzare dosi differenti nei due sessi
	Effetti neuropsichiatrici da meflochina
	Tosse da ACE inibitori
	Sindrome simil-lupus
Alterazioni fisiologiche	Uso di fenitoina in gravidanza	Evitare o modificare la dose
Fattori esogeni	Interazioni tra farmaci	Evitare la cosomministrazione o modificare la dose
	Interazioni con il cibo (es. succo di pompelmo con farmaci metabolizzati dal CYP3A4)
Patologie	Insufficienza renale (es. litio)	Importante lo screening Evitare farmaci specifici Utilizzare dosi ridotte
	Cirrosi epatica (es. morfina)

Clinica

Le manifestazioni cliniche delle reazioni avverse sono estremamente varie.

ADR immuno-mediate

Tipiche manifestazioni cliniche delle reazioni avverse immuno-mediate sono:

Manifestazioni sistemiche:

Manifestazioni localizzate:

Cute e mucose:

Orticaria e Angioedema
Esantemi
Eritema fisso da farmaco
Eritema polimorfo - Necrolisi epidermica tossica - Sindrome di Stevens-Johnson
Dermatite esfoliativa
Dermatite da contatto
Eritrodermia
Reazioni fotoallergiche

Sangue:

Rene:

Nefropatia tubulointerstiziale

Fegato:

Epatiti

Polmone:

Cuore:

ADR per interazioni farmacologiche

Le reazioni avverse a seguito di interazioni farmacologiche possono manifestarsi in tutti i gradi di gravità e tipo, ad esempio ridotto assorbimento delle tetracicline se somministrate con calcio, tossicità da fenitoina quando somministrata in associazione con fluconazolo, tossicità da digossina quando somministrata con furosemide.

Embrio- e feto-tossicità

La embrio- e feto-tossicità è la capacità di un farmaco, somministrato a una gestante, di provocare malformazioni sia macroscopiche sia funzionali nel feto; il tipo di malformazione dipende dal periodo dell’esposizione.

Non esiste un classificazione del rischio teratogeno armonizzata e diversi paesi stanno utilizzando una loro classificazione.

Molto utilizzata la classificazione redatta dal Australian Drug Evaluation Committee^[17] dove il rischio è suddiviso in 7 classi dalla A (Alta frequenza di assunzione da parte di donne incinte e in età fertile: non è stato rilevato un aumento provato di malformazioni o effetti tossici diretti e indiretti sul feto) alla X (Farmaci con rischio elevato di causare danni permanenti al feto: se ne sconsiglia fortemente l'utilizzo durante la gravidanza o quando è possibile che si sia incinta.)

Note

^ ^a ^b (EN) EUR-Lex - L:2010:348:TOC - EN - EUR-Lex, su eur-lex.europa.eu. URL consultato il 4 febbraio 2022.
^ OMS: Definizioni (PDF), su who.int.
^ ^a ^b WHO- Drug and Therapeutics Committee Training Course - Session 4.Assessing and Managing Medicine Safet, su who.int.
^ Committee on Quality of Health Care in America: Institute of Medicine. To err is human: building a safer health system. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000.
^ Lazarou J, Pomeranz B, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200–1205.
^ Preventable Adverse Drug Reactions: A Focus on Drug Interactions
^ Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956. 2Leape LL, Brennan TA Laird N, Lawthers AG ,Localio AR, Barnes BA et al. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991;324(6):377–384
^ ^a ^b Romagnani, p.315.
^ Romagnani, p.317.
^ ^a ^b Romagnani, p.320.
^ E. Graf, Textbook of Adverse Drug Reactions. 4th Edit., by D. M. Davies; Oxford University Press Oxford/New York/Tokyo 1991; 879 S., geb. £ 95.00 (DM ca. 297,–), in Pharmazie in Unserer Zeit, vol. 21, n. 1, 1992, pp. 44–44, DOI:10.1002/pauz.19920210115. URL consultato il 4 febbraio 2022.
^ Michael Flynn, Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy (Third Edition), in Adverse Drug Reactions and Toxicological Reviews, vol. 21, n. 3, 2002-09, pp. 167–167, DOI:10.1007/bf03256193. URL consultato il 4 febbraio 2022.
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^ ^a ^b Farmacovigilanza, su farmacovigilanza.unina2.it. URL consultato il 4 febbraio 2022.
^ Farmacovigilanza SIF | Definizioni e classificazioni delle ADR, su farmacovigilanzasif.org. URL consultato il 5 febbraio 2022.
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Bibliografia

Sergio Romagnani, Lorenzo Emmi, Fabio Almerigogna, Malattie del sistema immunitario, 2ª edizione, The McGraw-Hill Companies, 2003, p. 850, ISBN 9788838623660.
Reazioni Avverse a Farmaci: sospetto e diagnosi - 2009 - Caputi, DePonti, Pagliaro - Raffaello Cortina Editore
Carbone R & Coll.. Reattività individuali agli alimenti e alle sostanze chimiche. (Rivisitazione del concetto di intolleranze alimentari). Dibuono edizioni srl, Villa d'Agri (PZ), 2012.

Voci correlate

Altri progetti

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Collegamenti esterni

AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), su agenziafarmaco.it.
European Medicines Agency (EMA), su ema.europa.eu. URL consultato il 27 febbraio 2013 (archiviato dall'url originale il 26 maggio 2012).
U.S.Food and Drug Administration, su fda.gov.
https://web.archive.org/web/20130304181408/http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/la-nuova-legislazione-di-farmacovigilanza-0
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/i-segnali-di-farmacovigilanza
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm110632.htm

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[:2-1] (EN) EUR-Lex - L:2010:348:TOC - EN - EUR-Lex, su eur-lex.europa.eu. URL consultato il 4 febbraio 2022.

[2] OMS: Definizioni (PDF), su who.int.

[:1-3] WHO- Drug and Therapeutics Committee Training Course - Session 4.Assessing and Managing Medicine Safet, su who.int.

[4] Committee on Quality of Health Care in America: Institute of Medicine. To err is human: building a safer health system. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000.

[5] Lazarou J, Pomeranz B, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200–1205.

[6] Preventable Adverse Drug Reactions: A Focus on Drug Interactions

[7] Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956. 2Leape LL, Brennan TA Laird N, Lawthers AG ,Localio AR, Barnes BA et al. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991;324(6):377–384

[autogenerato1-8] Romagnani, p.315.

[9] Romagnani, p.317.

[autogenerato2-10] Romagnani, p.320.

[11] E. Graf, Textbook of Adverse Drug Reactions. 4th Edit., by D. M. Davies; Oxford University Press Oxford/New York/Tokyo 1991; 879 S., geb. £ 95.00 (DM ca. 297,–), in Pharmazie in Unserer Zeit, vol. 21, n. 1, 1992, pp. 44–44, DOI:10.1002/pauz.19920210115. URL consultato il 4 febbraio 2022.

[12] Michael Flynn, Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy (Third Edition), in Adverse Drug Reactions and Toxicological Reviews, vol. 21, n. 3, 2002-09, pp. 167–167, DOI:10.1007/bf03256193. URL consultato il 4 febbraio 2022.

[13] I Ralph Edwards e Jeffrey K Aronson, Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management, in The Lancet, vol. 356, n. 9237, 2000-10, pp. 1255–1259, DOI:10.1016/s0140-6736(00)02799-9. URL consultato il 5 febbraio 2022.

[:0-14] Farmacovigilanza, su farmacovigilanza.unina2.it. URL consultato il 4 febbraio 2022.

[15] Farmacovigilanza SIF | Definizioni e classificazioni delle ADR, su farmacovigilanzasif.org. URL consultato il 5 febbraio 2022.

[16] J K Aronson, Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions, in BMJ, vol. 327, n. 7425, 22 novembre 2003, pp. 1222–1225, DOI:10.1136/bmj.327.7425.1222. URL consultato il 4 febbraio 2022.

[17] Therapeutic drugs administration - Australian Drug Evaluation Committee, Prescribing medicines in pregnancy 4th edition - an Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy (PDF), su tga.gov.au. URL consultato il 5 febbraio 2022 (archiviato dall'url originale il 14 maggio 2009).

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