Antibiyotik - Vikipedi

Antibiyotik
İlaç sınıfı
Staphylococcus aureus'un antibiyotiklere karşı duyarlılığının Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle test edilmesi - antibiyotikler antibiyotik içeren disklerden yayılır ve S. aureus'un büyümesini engelleyerek bir inhibisyon bölgesi oluşturur.
Hukuki durum
Vikiveri

Antibiyotik, bakterilere karşı aktif olan bir tür antimikrobiyal maddedir. Bakteriyel enfeksiyonlarla savaşmak için en önemli antibakteriyel ajan türüdür ve antibiyotik ilaçlar bu tür enfeksiyonların tedavisinde ve önlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır.[1][2] Bakterileri öldürebilir ya da büyümelerini engelleyebilirler.[3][4] Sınırlı sayıda antibiyotik de antiprotozoal aktiviteye sahiptir. Antibiyotikler soğuk algınlığı veya gribe neden olan virüsler gibi virüslere karşı etkili değildir;[5] virüslerin büyümesini engelleyen ilaçlar antibiyotik yerine antiviral ilaçlar veya antiviraller olarak adlandırılır. Mantarlara karşı da etkili değildirler; mantarların büyümesini engelleyen ilaçlara antifungal ilaçlar denir.

Bazen, antibiyotik terimi - Yunanca ἀντι anti, "karşı" ve βίος bios, "yaşam" köklerinden gelen, kelimenin tam anlamıyla "yaşama karşı" - mikroplara karşı kullanılan herhangi bir maddeyi ifade etmek için geniş anlamda kullanılır, ancak olağan tıbbi kullanımda, antibiyotikler (penisilin gibi) doğal olarak üretilenlerdir (bir mikroorganizmanın diğeriyle savaşmasıyla), antibiyotik olmayan antibakteriyeller (sülfonamidler ve antiseptikler gibi) ise tamamen sentetiktir. Bununla birlikte, her iki sınıf da mikroorganizmaları öldürmek veya büyümelerini önlemek gibi aynı amaca sahiptir ve her ikisi de antimikrobiyal kemoterapiye dahildir. "Antibakteriyeller" bakterisitler, bakteriyostatikler, antibakteriyel sabunlar ve kimyasal dezenfektanları içerirken, antibiyotikler daha spesifik olarak tıpta[6] ve bazen hayvan yemlerinde kullanılan önemli bir antibakteriyel sınıfıdır.

Antibiyotikler çok eski zamanlardan beri kullanılmaktadır. Birçok uygarlık küflü ekmeği topikal olarak uygulamıştır; eski Mısır, Nübye, Çin, Sırbistan, Yunanistan ve Roma'da küfün faydalı etkilerine dair birçok referans bulunmaktadır.[7] Enfeksiyonları tedavi etmek için küf kullanımını doğrudan belgeleyen ilk kişi John Parkinson (1567-1650) olmuştur. Antibiyotikler 20. yüzyılda tıpta devrim yarattı. Alexander Fleming (1881-1955) 1928 yılında günümüzün modern penisilini keşfetti ve yaygın kullanımı savaş zamanında önemli ölçüde faydalı oldu. Ancak antibiyotiklerin etkinliği ve kolay erişimi, aşırı kullanımlarına[8] ve bazı bakterilerin bunlara karşı direnç geliştirmesine de yol açmıştır.[1][9][10][11] Dünya Sağlık Örgütü antimikrobiyal direnci "artık geleceğe yönelik bir öngörü olmaktan çıkmış, şu anda dünyanın her bölgesinde yaşanan ve herhangi bir ülkede, herhangi bir yaştaki herkesi etkileme potansiyeline sahip ciddi bir tehdit" olarak sınıflandırmıştır.[12] Antimikrobiyal dirence bağlı küresel ölümlerin sayısı 2019 yılında 1.27 milyona ulaşmıştır.[13]

Etimoloji

[değiştir | kaynağı değiştir]

"Yaşama karşı" anlamına gelen 'antibiyozis' terimi, Fransız bakteriyolog Jean Paul Vuillemin tarafından bu ilk antibakteriyel ilaçların sergilediği olgunun tanımlayıcı bir adı olarak ortaya atılmıştır.[14][15][16] Antibiyoz ilk olarak 1877 yılında Louis Pasteur ve Robert Koch'un havadaki bir basilin Bacillus anthracis'in büyümesini engelleyebildiğini gözlemlemesiyle bakterilerde tanımlanmıştır.[15][17] Bu ilaçlar daha sonra 1947 yılında Amerikalı bir mikrobiyolog olan Selman Waksman tarafından antibiyotik olarak yeniden adlandırılmıştır.[18]

Antibiyotik terimi ilk kez 1942 yılında Selman Waksman ve çalışma arkadaşları tarafından dergi makalelerinde, bir mikroorganizma tarafından üretilen ve yüksek seyreltmede diğer mikroorganizmaların büyümesine karşı antagonistik olan herhangi bir maddeyi tanımlamak için kullanılmıştır.[15][19] Bu tanım, bakterileri öldüren ancak mikroorganizmalar tarafından üretilmeyen maddeleri (mide suları ve hidrojen peroksit gibi) hariç tutmuştur. Ayrıca sülfonamidler gibi sentetik antibakteriyel bileşikleri de kapsam dışı bırakmıştır. Mevcut kullanımda "antibiyotik" terimi, bir mikroorganizma tarafından üretilip üretilmediğine bakılmaksızın, bakterileri öldüren veya büyümelerini engelleyen herhangi bir ilaca uygulanmaktadır.[20][21]

"Antibiyotik" terimi anti + βιωτικός (biōtikos), "yaşama uygun, canlı",[22] βίωσις (biōsis), "yaşam biçimi"[23] ve βίος (bios), "yaşam" kelimelerinden türemiştir.[24][25] "Antibakteriyel" terimi Yunanca ἀντί (anti), "karşı"[26] + βακτήριον (baktērion), βακτηρία (baktēria), "asa, baston"[27] kelimesinin küçültülmüş halinden türemiştir, çünkü keşfedilen ilk bakteriler çubuk şeklindeydi.[28]

Kullanım

[değiştir | kaynağı değiştir]

Tıbbi kullanımlar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonları ve bazen de protozoan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılır.[29] (Metronidazol bir dizi parazit hastalığına karşı etkilidir). Bir enfeksiyonun bir hastalıktan sorumlu olduğundan şüphelenildiğinde ancak sorumlu patojen tanımlanamadığında, ampirik bir tedavi benimsenir.[30] Bu, sunulan belirti ve semptomlara dayalı olarak geniş spektrumlu bir antibiyotiğin uygulanmasını içerir ve birkaç gün sürebilen laboratuvar sonuçları beklenirken başlatılır.[29][30]

Sorumlu patojen mikroorganizma zaten biliniyorsa veya tanımlanmışsa, kesin tedaviye başlanabilir. Bu, genellikle dar spektrumlu bir antibiyotik kullanımını içerecektir. Verilecek antibiyotiğin seçimi de maliyetine göre yapılacaktır. Tanımlama, antibiyotik tedavisinin maliyetini ve toksisitesini azaltabileceği ve ayrıca antimikrobiyal direncin ortaya çıkma olasılığını azaltabileceği için kritik öneme sahiptir.[30] Ameliyattan kaçınmak için, komplike olmayan akut apandisit için antibiyotik verilebilir.[31]

Antibiyotikler önleyici bir tedbir olarak verilebilir ve bu genellikle bağışıklık sistemi zayıf olanlar (özellikle HIV vakalarında zatürreyi önlemek için), bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar alanlar, kanser hastaları ve ameliyat olanlar gibi risk altındaki popülasyonlarla sınırlıdır.[29] Cerrahi prosedürlerde kullanımları, insizyonların enfeksiyon kapmasını önlemeye yardımcı olmak içindir. Diş hekimliğinde antibiyotik profilaksisinde önemli bir role sahiptirler ve kullanımları bakteriyemi ve buna bağlı enfektif endokarditi önleyebilir. Antibiyotikler ayrıca özellikle kansere bağlı nötropeni vakalarında enfeksiyonu önlemek için kullanılır.[32][33]

Koroner kalp hastalığının ikincil olarak önlenmesi için antibiyotik kullanımı mevcut bilimsel kanıtlarla desteklenmemektedir ve aslında kardiyovasküler mortaliteyi, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve inme oluşumunu artırabilir.[34]

Uygulama yolları

[değiştir | kaynağı değiştir]

Antibiyotik tedavisi için birçok farklı uygulama yolu vardır. Antibiyotikler genellikle ağız yoluyla alınır. Daha ciddi vakalarda, özellikle de derin sistemik enfeksiyonlarda, antibiyotikler damardan veya enjeksiyon yoluyla verilebilir.[1][30] Enfeksiyon bölgesine kolayca erişilebildiği durumlarda, antibiyotikler konjonktivit için konjonktiva üzerine göz damlası şeklinde veya kulak enfeksiyonları ve akut yüzücü kulağı vakaları için kulak damlası şeklinde topikal olarak verilebilir. Topikal kullanım aynı zamanda akne ve selülit gibi bazı cilt rahatsızlıkları için de tedavi seçeneklerinden biridir.[35] Topikal uygulamanın avantajları arasında enfeksiyon bölgesinde yüksek ve sürekli antibiyotik konsantrasyonu elde edilmesi; sistemik emilim ve toksisite potansiyelinin azaltılması ve gerekli toplam antibiyotik hacimlerinin azaltılması ve böylece antibiyotiklerin yanlış kullanım riskinin azaltılması yer almaktadır.[36] Belirli cerrahi yara türlerinin üzerine uygulanan topikal antibiyotiklerin cerrahi alan enfeksiyonu riskini azalttığı bildirilmiştir.[37] Bununla birlikte, antibiyotiklerin topikal olarak uygulanmasıyla ilgili bazı genel endişe nedenleri vardır. Antibiyotiğin bir miktar sistemik emilimi meydana gelebilir; uygulanan antibiyotik miktarının doğru bir şekilde dozlanması zordur ve ayrıca lokal aşırı duyarlılık reaksiyonları veya kontakt dermatit meydana gelme olasılığı da vardır.[36] Özellikle hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda antibiyotiklerin mümkün olan en kısa sürede uygulanması tavsiye edilir. Birçok acil servis bu amaçla antibiyotik stoklamaktadır.[38]

Küresel tüketim

[değiştir | kaynağı değiştir]

Antibiyotik tüketimi ülkeler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. DSÖ'nün 2018 yılında yayınlanan antibiyotik tüketiminin gözetimine ilişkin raporunda 65 ülkenin 2015 verileri analiz edilmiştir. Günlük 1000 kişi başına tanımlanmış günlük doz olarak ölçülmüştür. Moğolistan 64,4'lük bir oranla en yüksek tüketime sahiptir. Burundi ise 4,4 ile en düşük orana sahipti. Amoksisilin ve amoksisilin/klavulanik asit en sık tüketilen ilaçlardır.[39]

Yan etkiler

[değiştir | kaynağı değiştir]
Bunun gibi sağlık savunuculuğu mesajları, hastaları antibiyotik kullanımının güvenliği konusunda doktorlarıyla konuşmaya teşvik etmektedir.

Antibiyotikler klinik kullanım için onaylanmadan önce herhangi bir olumsuz etkiye karşı taranır ve genellikle güvenli ve iyi tolere edildiği kabul edilir. Ancak bazı antibiyotikler, kullanılan antibiyotiğin türüne, hedeflenen mikroplara ve hastaya bağlı olarak hafiften çok şiddetliye kadar değişen geniş bir yelpazede olumsuz yan etkilerle ilişkilendirilmiştir.[40][41] Yan etkiler antibiyotiğin farmakolojik veya toksikolojik özelliklerini yansıtabilir veya aşırı duyarlılık veya alerjik reaksiyonları içerebilir.[4] Yan etkiler ateş ve mide bulantısından fotodermatit ve anafilaksi dahil olmak üzere büyük alerjik reaksiyonlara kadar değişir.[42]

Oral antibiyotiklerin yaygın yan etkileri arasında, bağırsak florasındaki tür kompozisyonunun bozulmasından kaynaklanan ve örneğin Clostridium difficile gibi patojenik bakterilerin aşırı çoğalmasıyla sonuçlanan ishal yer alır.[43] Antibiyotik tedavisi sırasında probiyotik almak antibiyotikle ilişkili ishalin önlenmesine yardımcı olabilir.[44] Antibakteriyeller vajinal florayı da etkileyebilir ve vulvo-vajinal bölgede Candida cinsi maya türlerinin aşırı çoğalmasına yol açabilir.[45] Sistemik kortikosteroid ile birlikte kinolon antibiyotik kullanımından kaynaklanan tendon hasarı olasılığı gibi diğer ilaçlarla etkileşimden kaynaklanan ek yan etkiler ortaya çıkabilir.[46]

Bazı antibiyotikler, insan hücreleri de dahil olmak üzere ökaryotik hücrelerde bulunan bakteri türevi bir organel olan mitokondriye da zarar verebilir.[kaynak belirtilmeli] Mitokondriyal hasar hücrelerde oksidatif strese neden olur ve florokinolonların yan etkileri için bir mekanizma olarak önerilmiştir.[47] Ayrıca kloroplastları etkiledikleri de bilinmektedir.[48]

Etkileşimler

[değiştir | kaynağı değiştir]

Doğum kontrol hapları

[değiştir | kaynağı değiştir]

Antibiyotik kullanımının oral kontraseptif başarısızlığı riskini artırıp artırmadığına dair az sayıda iyi kontrollü çalışma vardır.[49] Çalışmaların çoğu antibiyotiklerin doğum kontrol haplarıyla etkileşime girmediğini göstermektedir,[50] örneğin antibiyotiklerin neden olduğu doğum kontrol haplarının başarısızlık oranının çok düşük olduğunu gösteren klinik çalışmalar vardır (yaklaşık %1).[51] Oral kontraseptif başarısızlığı riskini artırabilecek durumlar arasında ilaç programına uyumsuzluk (hapı almamak), kusma veya ishal, kandaki etinilestradiol serum seviyelerini etkileyen gastrointestinal bozukluklar veya oral kontraseptif emiliminde hastalar arası değişkenlik yer alır.[49] Adet düzensizliği olan kadınlarda başarısızlık riski daha yüksek olabilir ve antibiyotik tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonraki bir hafta boyunca yedek kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Oral kontraseptif etkinliğinin azalması için hastaya özgü risk faktörlerinden şüpheleniliyorsa, yedek kontrasepsiyon önerilir.[49]

Antibiyotiklerin doğum kontrol haplarının etkinliğini etkilediği öne sürülen durumlarda, örneğin geniş spektrumlu antibiyotik rifampisin için, bu vakalar hepatik karaciğer enzimlerinin aktivitelerindeki artışa bağlı olarak hapın aktif bileşenlerinin daha fazla parçalanmasına neden olabilir.[50] Kolonda östrojen emiliminin azalmasına neden olabilecek bağırsak florası üzerindeki etkiler de öne sürülmüştür, ancak bu tür öneriler kesin değildir ve tartışmalıdır.[52][53] Klinisyenler, oral kontraseptiflerle etkileşime girdiğinden şüphelenilen antibiyotiklerin kullanıldığı tedaviler sırasında ekstra kontraseptif önlemlerin uygulanmasını tavsiye etmişlerdir.[50] Antibiyotikler ve doğum kontrol hapları (oral kontraseptifler) arasındaki olası etkileşimler hakkında daha fazla çalışma yapılmasının yanı sıra, yedek kontrasepsiyon ihtiyacını reddetmeden önce potansiyel oral kontraseptif hap başarısızlığı için hastaya özgü risk faktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir.[49]

Alkol

[değiştir | kaynağı değiştir]

Alkol ve bazı antibiyotikler arasında etkileşimler meydana gelebilir ve yan etkilere ve antibiyotik tedavisinin etkinliğinin azalmasına neden olabilir.[54][55] Orta düzeyde alkol tüketiminin birçok yaygın antibiyotikle etkileşime girmesi olası olmasa da alkol tüketiminin ciddi yan etkilere neden olabileceği belirli antibiyotik türleri vardır.[56] Bu nedenle, potansiyel yan etki riskleri ve etkinlik, uygulanan antibiyotiğin türüne bağlıdır.[57]

Metronidazol, tinidazol, sefamandol, latamoksef, sefoperazon, sefmenoksim ve furazolidon gibi antibiyotikler, asetaldehit dehidrojenaz tarafından parçalanmasını engelleyerek alkol ile disülfiram benzeri bir kimyasal reaksiyona neden olur ve bu da kusma, bulantı ve nefes darlığı ile sonuçlanabilir.[56] Buna ek olarak, doksisiklin ve eritromisin süksinatın etkinliği alkol tüketimi ile azalabilir.[58] Alkolün antibiyotik aktivitesi üzerindeki diğer etkileri, antibiyotik bileşiğini parçalayan karaciğer enzimlerinin değişen aktivitesini içerir.[24]

Farmakodinamik

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Antimikrobiyal farmakodinamik

Antibakteriyel bileşiklerle antimikrobiyal tedavinin başarılı sonucu çeşitli faktörlere bağlıdır. Bunlar arasında konak savunma mekanizmaları, enfeksiyonun yeri ve antibakteriyelin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri yer almaktadır.[50] Antibakteriyellerin bakterisidal aktivitesi bakteriyel büyüme fazına bağlı olabilir ve genellikle devam eden metabolik aktivite ve bakteri hücrelerinin bölünmesini gerektirir.[59] Bu bulgular laboratuvar çalışmalarına dayanmaktadır ve klinik ortamlarda bakteriyel enfeksiyonu ortadan kaldırdığı da gösterilmiştir.[50][60] Antibakteriyellerin aktivitesi sıklıkla konsantrasyonuna bağlı olduğundan,[61] antibakteriyel aktivitenin in vitro karakterizasyonu genellikle bir antibakteriyelin minimum inhibitör konsantrasyonunun ve minimum bakterisidal konsantrasyonunun belirlenmesini içerir.[50][62] Klinik sonucu tahmin etmek için, bir antibakteriyelin antimikrobiyal aktivitesi genellikle farmakokinetik profili ile birleştirilir ve ilaç etkinliğinin belirteçleri olarak çeşitli farmakolojik parametreler kullanılır.[63]

Kombinasyon tedavisi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Tüberküloz da dahil olmak üzere önemli enfeksiyon hastalıklarında, kombinasyon tedavisi (yani, iki veya daha fazla antibiyotiğin eşzamanlı olarak uygulanması) direncin ortaya çıkmasını geciktirmek veya önlemek için kullanılmıştır. Akut bakteriyel enfeksiyonlarda, kombinasyon tedavisinin bir parçası olan antibiyotikler, her iki antibiyotiğin kombine etkisinin bireysel etkilerinden daha iyi olması nedeniyle tedavi sonuçlarını iyileştirmek için sinerjik etkileri nedeniyle reçete edilir.[64][65] Fosfomisin, antibiyotikler arasında en yüksek sinerjik kombinasyon sayısına sahiptir ve neredeyse her zaman ortak ilaç olarak kullanılır.[66] Metisiline dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonları fusidik asit ve rifampisin kombinasyon tedavisi ile tedavi edilebilir.[64] Kombinasyon halinde kullanılan antibiyotikler de antagonistik olabilir ve iki antibiyotiğin kombine etkileri, antibiyotiklerden birinin monoterapi olarak verilmesinden daha az olabilir.[64] Örneğin, kloramfenikol ve tetrasiklinler penisilinlere karşı antagonisttir. Ancak bu durum bakteri türüne bağlı olarak değişebilir.[67] Genel olarak, bakteriyostatik antibiyotik ve bakterisidal antibiyotik kombinasyonları antagonistiktir.[64][65]

Bir antibiyotiğin başka bir antibiyotikle kombine edilmesine ek olarak, antibiyotikler bazen direnç modifiye edici ajanlarla birlikte uygulanır. Örneğin, bir hasta β-laktamaz üreten bir bakteri suşu ile enfekte olduğunda β-laktam antibiyotikler klavulanik asit veya sulbaktam gibi β-laktamaz inhibitörleri ile birlikte kullanılabilir.[68]

Sınıflar

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Antibiyotikler listesi
  • Antibiyotiklerin bakteri hücresi üzerindeki moleküler hedefleri
    Antibiyotiklerin bakteri hücresi üzerindeki moleküler hedefleri
  • Protein sentez inhibitörleri (antibiyotikler)
    Protein sentez inhibitörleri (antibiyotikler)

Antibiyotikler genellikle etki mekanizmalarına, kimyasal yapılarına veya aktivite spektrumlarına göre sınıflandırılır. Çoğu bakteriyel fonksiyonları veya büyüme süreçlerini hedef alır.[14] Bakteriyel hücre duvarını (penisilinler ve sefalosporinler) veya hücre zarını (polimiksinler) hedef alan veya temel bakteriyel enzimlere müdahale edenler (rifamisinler, lipiarmisinler, kinolonlar ve sülfonamidler) bakterileri öldürerek bakterisidal aktiviteye sahiptir.

Protein sentezi inhibitörleri (makrolidler, linkozamidler ve tetrasiklinler) genellikle bakteriyostatiktir ve daha fazla büyümeyi engeller (bakterisidal aminoglikozidler hariç).[69] Diğer sınıflandırmalar hedef spesifikliklerine göre yapılır. "Dar spektrumlu" antibiyotikler gram-negatif veya gram-pozitif gibi belirli bakteri türlerini hedef alırken, geniş spektrumlu antibiyotikler geniş bir bakteri yelpazesini etkiler. Antibakteriyel bileşik sınıflarının keşfedilmesine verilen 40 yıllık aranın ardından, 2000'lerin sonu ve 2010'ların başında dört yeni antibiyotik sınıfı klinik kullanıma sunulmuştur: siklik lipopeptitler (daptomisin gibi), glisilsiklinler (tigesiklin gibi), oksazolidinonlar (linezolid gibi) ve lipiarmisinler (fidaksomisin gibi).[70][71]

Üretim

[değiştir | kaynağı değiştir]

Tıbbi kimyadaki ilerlemelerle birlikte, modern antibakteriyellerin çoğu çeşitli doğal bileşiklerin yarı sentetik modifikasyonlarıdır.[72] Bunlar arasında örneğin penisilinler (Penicillium cinsi mantarlar tarafından üretilen), sefalosporinler ve karbapenemleri içeren beta-laktam antibiyotikler yer almaktadır. Halen canlı organizmalardan izole edilen bileşikler aminoglikozitler iken diğer antibakteriyeller - örneğin sülfonamid, kinolonlar ve oksazolidinonlar - yalnızca kimyasal sentez yoluyla üretilmektedir.[72] Birçok antibakteriyel bileşik, 1000 daltondan daha az moleküler ağırlığa sahip nispeten küçük moleküllerdir.[73]

Howard Florey ve Chain'in 1939'daki ilk öncü çabalarından bu yana, antibakteriyeller de dahil olmak üzere antibiyotiklerin tıp için önemi, büyük ölçeklerde antibakteriyel üretmeye yönelik yoğun araştırmalara yol açmıştır. Antibakteriyellerin geniş bir bakteri yelpazesine karşı taranmasının ardından, aktif bileşiklerin üretimi genellikle güçlü aerobik koşullarda fermantasyon kullanılarak gerçekleştirilir.[74]

Direnç

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Antibiyotik direnci
Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) yutan bir insan nötrofilinin taramalı elektron mikrografı

Antibiyotiklere dirençli bakterilerin ortaya çıkması, çoğunlukla aşırı kullanım/yanlış kullanımdan kaynaklanan yaygın bir olgudur. Bu durum küresel olarak sağlık için bir tehdit oluşturmaktadır.[75]

Direncin ortaya çıkması genellikle antibiyotik tedavisi sırasında gerçekleşen evrimsel süreçleri yansıtır. Antibiyotik tedavisi, fizyolojik veya genetik olarak yüksek dozda antibiyotikten kurtulma kapasitesi gelişmiş bakteri türlerini seçebilir. Belirli koşullar altında, duyarlı bakterilerin büyümesi ilaç tarafından engellenirken, dirençli bakterilerin tercihli büyümesiyle sonuçlanabilir.[76] Örneğin, daha önce antibakteriyel direnç genleri edinmiş suşlar için antibakteriyel seçilim 1943 yılında Luria-Delbrück deneyi ile gösterilmiştir.[77] Eskiden birçok bakteri türü ve suşuna karşı yüksek etkinliğe sahip olan penisilin ve eritromisin gibi antibiyotikler, birçok bakteri suşunun direncinin artması nedeniyle daha az etkili hale gelmiştir.[78]

Direnç, ilaçlı domuz dışkısı yoluyla sülfametazinle tanışan sülfametazini parçalayan toprak bakterileri gibi ilaçların biyolojik olarak parçalanması şeklinde olabilir.[79] Bakterilerin hayatta kalması genellikle kalıtsal bir dirençten kaynaklanır,[80] ancak antibakteriyellere karşı direncin artması yatay gen transferi yoluyla da gerçekleşir. Yatay aktarımın antibiyotiklerin sık kullanıldığı yerlerde gerçekleşme olasılığı daha yüksektir.[81]

Antibakteriyel direnç biyolojik bir maliyet getirebilir, böylece dirençli suşların değerini azaltabilir, bu da örneğin antibakteriyel bileşiklerin yokluğunda antibakteriyel dirençli bakterilerin yayılmasını sınırlayabilir. Bununla birlikte, ilave mutasyonlar bu uygunluk maliyetini telafi edebilir ve bu bakterilerin hayatta kalmasına yardımcı olabilir.[82]

Paleontolojik veriler, hem antibiyotiklerin hem de antibiyotik direncinin eski bileşikler ve mekanizmalar olduğunu göstermektedir.[83] Faydalı antibiyotik hedefleri, mutasyonların bakteriyel üremeyi veya canlılığı olumsuz etkilediği hedeflerdir.[84]

Antibakteriyel direncin çeşitli moleküler mekanizmaları mevcuttur. İçsel antibakteriyel direnç, bakteri suşlarının genetik yapısının bir parçası olabilir.[85][86] Örneğin, bir antibiyotik hedefi bakteriyel genomda bulunmayabilir. Edinilmiş direnç, bakteri kromozomundaki bir mutasyondan veya ekstra kromozomal DNA'nın edinilmesinden kaynaklanır.[85]

Antibakteriyel üreten bakteriler, antibakteriyel dirençli suşlara benzer olduğu ve onlara aktarılmış olabileceği gösterilen direnç mekanizmaları geliştirmiştir.[87][88] Antibakteriyel direncin yayılması genellikle büyüme sırasında mutasyonların dikey aktarımı ve yatay genetik değişim yoluyla DNA'nın genetik rekombinasyonu yoluyla gerçekleşir.[80] Örneğin, antibakteriyel direnç genleri, bu direnç genlerini taşıyan plazmidler aracılığıyla farklı bakteri suşları veya türleri arasında değiş tokuş edilebilir.[80][89] Birkaç farklı direnç geni taşıyan plazmidler birden fazla antibakteriyele direnç kazandırabilir.[89] Tek bir gen tarafından kodlanan bir direnç mekanizması birden fazla antibakteriyel bileşiğe direnç sağladığında da çeşitli antibakteriyellere karşı çapraz direnç oluşabilir.[89]

Bazen "süper böcekler" olarak adlandırılan antibakteriyel dirençli suşlar ve türler, bir süre iyi kontrol edilen hastalıkların ortaya çıkmasına katkıda bulunmaktadır. Örneğin, tüberküloza neden olan ve daha önce etkili antibakteriyel tedavilere dirençli olan yeni bakteri türleri, birçok tedavi zorluğu ortaya çıkarmaktadır. Her yıl dünya çapında yaklaşık yarım milyon yeni çok ilaca dirençli tüberküloz (MDR-TB) vakasının ortaya çıktığı tahmin edilmektedir.[90] Örneğin NDM-1, geniş bir beta-laktam antibakteriyel yelpazesine karşı bakteriyel direnci taşıyan yeni tanımlanmış bir enzimdir.[91] Birleşik Krallık Sağlık Koruma Ajansı "NDM-1 enzimine sahip çoğu izolatın, ciddi enfeksiyonların tedavisinde kullanılan tüm standart intravenöz antibiyotiklere karşı dirençli olduğunu" belirtmiştir.[92] 26 Mayıs 2016'da Amerika Birleşik Devletleri'nde "son savunma hattı" antibiyotiği olan kolistine dirençli bir E. coli "superböcek" tespit edilmiştir.[93][94] Son yıllarda, tarihsel olarak direnç açısından daha az endişe verici olduğu düşünülen anaerobik bakteriler bile, özellikle penisiline karşı direnç oranlarının %90'ı aştığı bildirilen Bacteroides gibi yüksek oranlarda antibiyotik direnci göstermiştir.[95]

Yanlış kullanım

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Antibiyotik yanlış kullanımı
ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerinin doktor muayenehanelerinde ve diğer sağlık kuruluşlarında kullanılmak üzere hazırladığı "Akıllı Ol" kampanyasına ait bu poster, antibiyotiklerin soğuk algınlığı gibi viral hastalıklarda işe yaramadığı konusunda uyarıyor.

The ICU Book'a göre "Antibiyotiklerin ilk kuralı onları kullanmamaya çalışmak, ikinci kuralı ise çok fazla kullanmamaya çalışmaktır."[96] Uygunsuz antibiyotik tedavisi ve antibiyotiklerin aşırı kullanımı, antibiyotiklere dirençli bakterilerin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. Bununla birlikte, antibiyotiklerin potansiyel zararları antimikrobiyal direncin seçilmesinin ötesine geçmektedir ve aşırı kullanımları, yoğun bakım ünitelerindeki kritik hastalarda en açık şekilde görülen, hastaların kendileri için olumsuz etkilerle ilişkilidir.[97] Antibiyotiklerin kendi kendine reçete edilmesi yanlış kullanıma bir örnektir.[98] Birçok antibiyotik, antibiyotiklere yanıt vermeyen veya tedavi olmaksızın düzelmesi muhtemel semptomları veya hastalıkları tedavi etmek için sıklıkla reçete edilmektedir. Ayrıca, bazı bakteriyel enfeksiyonlar için yanlış veya optimal olmayan antibiyotikler reçete edilmektedir.[40][98] Penisilin ve eritromisin gibi antibiyotiklerin aşırı kullanımı, 1950'lerden bu yana ortaya çıkan antibiyotik direnci ile ilişkilendirilmektedir.[78][80] Hastanelerde yaygın antibiyotik kullanımı, en yaygın antibiyotiklerle tedaviye artık yanıt vermeyen bakteri suşları ve türlerindeki artışla da ilişkilendirilmiştir.[80]

Antibiyotiklerin kötüye kullanımının yaygın biçimleri arasında seyahat edenlerde profilaktik antibiyotiklerin aşırı kullanımı ve tıp uzmanlarının hastanın kilosuna ve önceki kullanım geçmişine dayanarak doğru antibiyotik dozajını reçete etmemeleri yer almaktadır. Diğer yanlış kullanım şekilleri arasında reçete edilen antibiyotik kürünün tamamının alınmaması, yanlış dozaj ve uygulama veya yeterli iyileşme için dinlenilmemesi yer almaktadır. Uygunsuz antibiyotik tedavisi, örneğin, soğuk algınlığı gibi viral enfeksiyonları tedavi etmek için reçete edilmeleridir. Solunum yolu enfeksiyonları üzerine yapılan bir çalışmada, "hekimlerin antibiyotik bekleyen hastalara antibiyotik reçete etme olasılığının daha yüksek olduğu" tespit edilmiştir.[99] Hem hekimlere hem de hastalara yönelik çok faktörlü müdahaleler, uygunsuz antibiyotik reçete edilmesini azaltabilir.[100][101] Özellikle kaynakların kısıtlı olduğu ortamlarda hızlı bakım noktası tanı testlerinin eksikliği, antibiyotiklerin yanlış kullanımının nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir.[102]

Antimikrobiyal dirençle ilgilenen çeşitli kuruluşlar, gereksiz antibiyotik kullanımını ortadan kaldırmak için lobi faaliyetleri yürütmektedir.[98] Antibiyotiklerin yanlış ve aşırı kullanımına ilişkin sorunlar, Antimikrobiyal Direnç konusunda ABD Kurumlar Arası Görev Gücünün oluşturulmasıyla ele alınmıştır. Antimikrobiyal direnci aktif bir şekilde ele almayı amaçlayan bu görev gücü, ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğer ABD kurumları tarafından koordine edilmektedir.[103] Bir sivil toplum kuruluşu kampanya grubu da Keep Antibiotics Working'dir.[104] Fransa'da 2002 yılında başlatılan "Antibiyotikler otomatik değildir" hükûmet kampanyası, özellikle çocuklarda gereksiz antibiyotik reçetelerinde belirgin bir azalmayı sağlamıştır.[105]

Antibiyotik direncinin ortaya çıkması, 1970 yılında İngiltere'de antibiyotik kullanımına kısıtlama getirilmesine neden olmuştur (Swann raporu 1969) ve Avrupa Birliği 2003 yılından bu yana antibiyotiklerin büyümeyi teşvik edici maddeler olarak kullanılmasını yasaklamıştır.[106] Ayrıca, çeşitli kuruluşlar (Dünya Sağlık Örgütü, Ulusal Bilimler Akademisi ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi dahil) gıda hayvanı üretiminde antibiyotik kullanım miktarının kısıtlanmasını savunmuştur.[107]

Bununla birlikte, antibiyotiklerin kullanımını sınırlandırmaya yönelik düzenleyici ve yasal eylemlerde, kısmen antibiyotik kullanan veya satan endüstrilerin bu tür düzenlemelere karşı direnç göstermesi ve kullanımları ile bunlara karşı direnç arasındaki nedensel bağlantıları test etmek için gerekli araştırmaların zaman alması nedeniyle, genellikle gecikmeler yaşanmaktadır. ABD gıda hayvanlarında antibiyotiklerin tedavi amaçlı olmayan kullanımını aşamalı olarak durdurmayı amaçlayan iki federal yasa tasarısı (S.742[108] ve H.R. 2562[109]) önerilmiş ancak kabul edilmemiştir.[108][109] Bu yasa tasarıları, aralarında Amerikan Bütünsel Hemşireler Derneği, Amerikan Tıp Derneği ve Amerikan Halk Sağlığı Derneğinin de bulunduğu halk sağlığı ve tıp örgütleri tarafından desteklenmiştir.[110][111]

Gıda şirketleri ve restoranların antibiyotiklerle tedavi edilen hayvanlardan elde edilen etleri azaltma veya ortadan kaldırma taahhütlerine rağmen, çiftlik hayvanlarında kullanılmak üzere antibiyotik alımı her yıl artmaktadır.[112]

Antibiyotiklerin hayvancılıkta yaygın kullanımı söz konusudur. Amerika Birleşik Devletleri'nde, çiftlik hayvanlarında antibiyotik kullanımına bağlı olarak antibiyotiklere dirençli bakteri türlerinin ortaya çıkması sorunu 1977 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından gündeme getirilmiştir. Mart 2012'de, Amerika Birleşik Devletleri New York Güney Bölgesi Bölge Mahkemesi, Doğal Kaynakları Savunma Konseyi ve diğerleri tarafından açılan bir davada karar vererek, FDA'nın çiftlik hayvanlarında FDA yönetmeliklerini ihlal eden antibiyotik kullanım onaylarını iptal etmesine hükmetmiştir.[113]

Araştırmalar, yaygın hafif hastalıkların tedavisinde antibiyotiklerin etkinliği ve gerekliliğine ilişkin yaygın yanlış kanıların, bunların aşırı kullanımına katkıda bulunduğunu göstermiştir.[114][115]

Antibiyotiklerle ilişkili diğer zarar türleri arasında anafilaksi, başta böbrek ve karaciğer hasarı olmak üzere ilaç toksisitesi ve dirençli organizmalarla süper enfeksiyonlar yer almaktadır. Antibiyotiklerin mitokondriyal fonksiyonu etkilediği de bilinmektedir[116] ve bu durum sepsiste görülen bağışıklık hücrelerinin biyoenerjetik yetmezliğine katkıda bulunabilir.[117] Ayrıca bağırsak, akciğer ve deri mikrobiyomunu değiştirerek[118] Clostridium difficile ile ilişkili ishal gibi yan etkilere yol açabilirler. Antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonu olan hastalarda açıkça hayat kurtarıcı olabilirken, özellikle enfeksiyonların teşhis edilmesinin zor olduğu hastalarda aşırı kullanımları birden fazla mekanizma yoluyla zarara yol açabilir.[97]

Tarihçe

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ayrıca bakınız: Antibiyotiklerin zaman çizelgesi

20. yüzyılın başlarından önce enfeksiyonlara yönelik tedaviler öncelikle tıbbi folklora dayanıyordu. Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antimikrobiyal özelliklere sahip karışımlar 2000 yıl önce tanımlanmıştır.[119] Antik Mısırlılar ve Antik Yunanlar da dahil olmak üzere birçok eski kültür, enfeksiyonları tedavi etmek için özel olarak seçilmiş küf ve bitki materyalleri kullanmıştır.[120][121] 1990'larda incelenen Nübye mumyalarının önemli düzeyde tetrasiklin içerdiği bulunmuştur. O dönemde üretilen biranın bu maddenin kaynağı olduğu düşünülmüştür.[122]

Modern tıpta antibiyotik kullanımı, boyalardan elde edilen sentetik antibiyotiklerin keşfedilmesiyle başlamıştır.[14][123][124][125][126] Çeşitli uçucu yağların anti-mikrobiyal özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir.[127] Bununla birlikte, bu yağların elde edildiği bitkiler niş anti-mikrobiyal ajanlar olarak kullanılabilir.[128]

Boyalardan elde edilen sentetik antibiyotikler

[değiştir | kaynağı değiştir]
Arsfenamin - salvarsan olarak da bilinir - 1907 yılında Paul Ehrlich tarafından keşfedilmiştir.

Bir bilim dalı olarak sentetik antibiyotik kemoterapisi ve antibakteriyellerin geliştirilmesi 1880'lerin sonunda Almanya'da Paul Ehrlich ile başlamıştır.[14] Ehrlich, bazı boyaların insan, hayvan veya bakteri hücrelerini renklendirdiğini, diğerlerinin ise renklendirmediğini fark etti. Daha sonra, insan konakçıya zarar vermeden bakterilere bağlanacak ve onları öldürecek seçici bir ilaç görevi görecek kimyasallar yaratmanın mümkün olabileceği fikrini ortaya attı. Çeşitli organizmalara karşı yüzlerce boyayı taradıktan sonra, 1907'de tıbbi açıdan yararlı bir ilaç, şimdi arsfenamin olarak adlandırılan ilk sentetik antibakteriyel organoarsenik bileşik salvarsanı keşfetti.[14][123][124]

Paul Ehrlich ve Sahachiro Hata

Bu, 1907 yılında Alfred Bertheim ve Ehrlich tarafından bir dizi arsenik türevi sentetik antibiyotiğin keşfedilmesiyle başlayan antibakteriyel tedavi çağının habercisiydi.[125][126] Ehrlich ve Bertheim, farelerde tripanosomiasis ve tavşanlarda spirochaeta enfeksiyonunu tedavi etmek için boyalardan elde edilen çeşitli kimyasallarla deneyler yapmıştı. İlk bileşikleri çok toksik olsa da, Ehrlich ve frengiyi tedavi edecek bir ilaç arayışında Erlich ile birlikte çalışan Japon bir bakteriyolog olan Sahachiro Hata, deney serilerindeki 606. bileşikle başarıya ulaştılar.

1910 yılında Ehrlich ve Hata, "606" ilacı adını verdikleri keşiflerini Wiesbaden'deki İç Hastalıkları Kongresi'nde duyurdular.[129] Hoechst şirketi, 1910 yılının sonlarına doğru bileşiği Salvarsan adı altında pazarlamaya başladı, günümüzde arsfenamin olarak biliniyor.[129] İlaç 20. yüzyılın ilk yarısında frengi tedavisinde kullanıldı. 1908 yılında Ehrlich, immünolojiye yaptığı katkılardan dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı.[130] Hata 1911 yılında Nobel Kimya Ödülü'ne, 1912 ve 1913 yıllarında ise Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne aday gösterilmiştir.[131]

İlk sülfonamid ve sistemik olarak aktif ilk antibakteriyel ilaç olan Prontosil, Gerhard Domagk liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından 1932 veya 1933 yılında Almanya'daki IG Farben holdingine bağlı Bayer Laboratuvarlarında geliştirildi[124][126][132] ve Domagk bu çalışmasıyla 1939 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı.[133] Prontosil'in aktif ilacı olan sülfanilamid, boya endüstrisinde birkaç yıldır kullanılmakta olduğu için patentlenebilir değildi.[132] Prontosil, Gram-pozitif koklara karşı nispeten geniş bir etkiye sahipti, ancak enterobakterilere karşı etkili değildi. Başarısı araştırmaları hızla teşvik etti. Bu sülfonamid ilacın keşfi ve geliştirilmesi antibakteriyeller çağını açtı.[134][135]

Penisilin ve diğer doğal antibiyotikler

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ayrıca bakınız: Penisilinin tarihi
Penisilin, 1928 yılında Alexander Fleming tarafından keşfedildi

Bazı mikroorganizmaların diğer mikroorganizmaların büyümesini engellediğine dair gözlemler 19. yüzyılın sonlarından beri rapor edilmektedir. Mikroorganizmalar arasındaki bu antibiyoz gözlemleri doğal antibakteriyellerin keşfine yol açmıştır. Louis Pasteur, "eğer bazı bakteriler arasında gözlemlenen antagonizmaya müdahale edebilirsek, bu belki de tedavi için en büyük umutları sunacaktır" gözleminde bulunmuştur.[136]

1874 yılında doktor Sir William Roberts, bazı mavi peynir türlerinin yapımında kullanılan Penicillium glaucum küfünün kültürlerinde bakteri kontaminasyonu görülmediğini belirtmiştir.[137]

1895 yılında İtalyan doktor Vincenzo Tiberio, bazı küf özlerinin antibakteriyel gücü üzerine bir makale yayınladı.[138]

1897 yılında doktora öğrencisi Ernest Duchesne, küflerin anti-mikrobiyal aktivitelerinden kaynaklanan tedavi edici yeteneklerini değerlendiren bilinen ilk bilimsel çalışma olan "Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes" (Mikro organizmalarda yaşamsal rekabetin incelenmesine katkı: küfler ve mikroplar arasındaki antagonizm) başlıklı bir tez sundu.[139]

Duchesne tezinde, bakteri ve küflerin hayatta kalmak için sürekli bir savaşa girdiğini öne sürmüştür. Duchesne, her ikisi de aynı kültürde yetiştirildiğinde E. coli'nin Penicillium glaucum tarafından ortadan kaldırıldığını gözlemledi. Ayrıca laboratuvar hayvanlarına Penicillium glaucum ile birlikte ölümcül dozlarda tifo basili aşıladığında hayvanların tifoya yakalanmadığını gözlemlemiştir. Duchesne'in diplomasını aldıktan sonra askere gitmesi daha fazla araştırma yapmasını engelledi.[140] Duchesne, günümüzde antibiyotiklerle tedavi edilen bir hastalık olan tüberkülozdan öldü.[140]

1928 yılında Sir Alexander Fleming, bazı küfler tarafından üretilen ve bazı bakteri türlerini öldüren ya da büyümesini durduran bir molekül olan penisilinin varlığını öne sürdü. Fleming, kültür plakalarından birinde yeşil bir küf olan Penicillium rubens'in sporlarını fark ettiğinde, hastalığa neden olan bir bakteri kültürü üzerinde çalışıyordu.[141] Küfün varlığının bakterileri öldürdüğünü ya da büyümelerini engellediğini gözlemledi.[142]

Fleming, küfün antibakteriyel bir madde salgılaması gerektiğini varsaydı ve 1928'de bu maddeye penisilin adını verdi. Fleming, antibakteriyel özelliklerinden kemoterapi için yararlanılabileceğine inanıyordu. Başlangıçta bazı biyolojik özelliklerini karakterize etti ve bazı enfeksiyonları tedavi etmek için ham bir preparat kullanmaya çalıştı, ancak eğitimli kimyagerlerin yardımı olmadan daha fazla geliştirmeyi sürdüremedi.[143][144]

Ernst Chain, Howard Florey ve Edward Abraham 1942'de ilk penisilin olan penisilin G'yi saflaştırmayı başardılar, ancak 1945'ten önce Müttefik ordusu dışında yaygın olarak kullanılamadı. Daha sonra Norman Heatley, penisilini toplu halde verimli bir şekilde saflaştırmak için geri ekstraksiyon tekniğini geliştirdi. Penisilinin kimyasal yapısı ilk olarak 1942 yılında Abraham tarafından önerilmiş[145] ve daha sonra 1945 yılında Dorothy Crowfoot Hodgkin tarafından doğrulanmıştır.

Saflaştırılmış penisilin çok çeşitli bakterilere karşı güçlü antibakteriyel aktivite göstermiş ve insanlarda düşük toksisiteye sahip olmuştur. Ayrıca, sentetik sülfonamidlerin aksine, aktivitesi irin gibi biyolojik bileşenler tarafından inhibe edilmemiştir. (aşağıya bakınız) Penisilinin geliştirilmesi, benzer etkinlik ve güvenliğe sahip antibiyotik bileşiklerinin araştırılmasına yönelik ilginin yenilenmesini sağlamıştır.[146] Chain ve Florey, Fleming'in tesadüfen keşfettiği ancak kendisinin geliştiremediği penisilini tedavi edici bir ilaç olarak başarılı bir şekilde geliştirdikleri için 1945 Nobel Tıp Ödülünü Fleming ile paylaştılar.[147]

Florey, René Dubos'u, gramisidinin keşfine yol açan ve Florey'in penisilin araştırmalarını yeniden canlandıran antibakteriyel bileşikleri kasıtlı ve sistematik olarak arama yaklaşımına öncülük ettiği için takdir etmiştir.[148] İkinci Dünya Savaşı'nın başladığı 1939 yılında Dubos, Bacillus brevis'ten %20 gramisidin ve %80 tirosidin bileşimi olan ilk doğal kaynaklı antibiyotik olan tirotrisinin keşfini rapor etmiştir. Ticari olarak üretilen ilk antibiyotiklerden biriydi ve İkinci Dünya Savaşı sırasında yaraların ve ülserlerin tedavisinde çok etkili oldu.[148] Ancak gramisidin toksisite nedeniyle sistemik olarak kullanılamıyordu. Tirosidinin de sistemik kullanım için çok toksik olduğu kanıtlanmıştır. Bu dönemde elde edilen araştırma sonuçları İkinci Dünya Savaşı sırasında Mihver ve Müttefik güçler arasında paylaşılmamış ve Soğuk Savaş sırasında sınırlı erişim sağlanmıştır.[149]

20. yüzyılın sonları

[değiştir | kaynağı değiştir]

20. yüzyılın ortalarında, tıbbi kullanım için sunulan yeni antibiyotik maddelerin sayısı önemli ölçüde artmıştır. 1935'ten 1968'e kadar 12 yeni sınıf piyasaya sürülmüştür. Ancak bu tarihten sonra yeni sınıfların sayısı belirgin bir şekilde düşmüş ve 1969 ile 2003 yılları arasında sadece iki yeni sınıf piyasaya sürülmüştür.[150]

Antibiyotik hattı

[değiştir | kaynağı değiştir]

Hem DSÖ hem de Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Topluluğu, zayıf antibiyotik hattının bakterilerin artan direnç geliştirme kabiliyetiyle uyuşmadığını bildirmektedir.[151][152] Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Topluluğunun raporunda, her yıl piyasaya sürülmek üzere onaylanan yeni antibiyotiklerin sayısının azaldığı belirtilmiş ve Gram-negatif basillere karşı şu anda faz 2 veya faz 3 klinik çalışmalarda olan yedi antibiyotik tespit edilmiştir. Ancak bu ilaçlar Gram-negatif basillerin direnç spektrumunun tamamına hitap etmemektedir.[153][154] DSÖ'ye göre Mayıs 2017 itibarıyla elli bir yeni terapötik varlık - antibiyotikler (kombinasyonlar dahil), faz 1-3 klinik çalışmalarda yer almaktadır.[151] Çoklu ilaca dirençli Gram-pozitif patojenleri hedef alan antibiyotikler yüksek bir öncelik olmaya devam etmektedir.[151][155]

Son yedi yıl içinde birkaç antibiyotik ruhsat almıştır. Sefalosporin seftarolin ve lipoglikopeptidler oritavancin ve telavancin akut bakteriyel deri ve deri yapısı enfeksiyonu ve toplum kökenli bakteriyel pnömoni tedavisi için onaylanmıştır.[156] Lipoglikopeptid dalbavansin ve oksazolidinon tedizolid de akut bakteriyel deri ve deri yapısı enfeksiyonu tedavisinde kullanım için onaylanmıştır. Yeni bir dar spektrumlu makrosiklik antibiyotik sınıfının ilki olan fidaxomicin, C. difficile kolitinin tedavisi için onaylanmıştır.[156] Komplike idrar yolu enfeksiyonu ve karın içi enfeksiyon için seftazidim-avibaktam ve seftolozan-avibaktam gibi yeni sefalosporin-laktamaz inhibitörü kombinasyonları da onaylanmıştır.[156]

  • Seftolozan/tazobaktam (CXA-201; CXA-101/tazobaktam): Antipsödomonal sefalosporin/β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu (hücre duvarı sentez inhibitörü). FDA 19 Aralık 2014 tarihinde onaylamıştır.
  • Seftazidim/avibaktam (seftazidim/NXL104): antipsödomonal sefalosporin/β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu (hücre duvarı sentez inhibitörü). FDA 25 Şubat 2015 tarihinde onaylamıştır.[157] FDA approved on 25 February 2015.
  • Seftarolin/avibaktam (CPT-avibactam; seftarolin/NXL104): Anti-MRSA sefalosporin/ β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu (hücre duvarı sentezi inhibitörü).
  • Sefiderokol: sefalosporin siderofor.[157] FDA 14 Kasım 2019 tarihinde onaylamıştır.
  • İmipenem/relebaktam: karbapenem/ β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu (hücre duvarı sentezi inhibitörü).[157] FDA onayı 16 Temmuz 2019 tarihinde alınmıştır.
  • Meropenem/vaborbaktam: karbapenem/ β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu (hücre duvarı sentezi inhibitörü).[157] FDA 29 Ağustos 2017 tarihinde onaylamıştır.
  • Delafloksasin: kinolon (DNA sentezi inhibitörü).[157] FDA 19 Haziran 2017 tarihinde onaylamıştır.
  • Plazomisin (ACHN-490): yarı sentetik aminoglikozid türevi (protein sentez inhibitörü).[157] FDA 25 Haziran 2018 tarihinde onaylamıştır.
  • Eravasiklin (TP-434): sentetik tetrasiklin türevi (bakteriyel ribozomları hedefleyen protein sentezi inhibitörü).[157] FDA 27 Ağustos 2018 tarihinde onaylamıştır.
  • Omadasiklin: yarı sentetik tetrasiklin türevi (bakteriyel ribozomları hedefleyen protein sentezi inhibitörü).[157] FDA 2 Ekim 2018 tarihinde onaylamıştır.
  • Lefamulin: plöromutilin antibiyotik.[157] FDA onayı 19 Ağustos 2019 tarihinde alınmıştır.
  • Brilasidin (PMX-30063): peptit savunma proteini taklitçisi (hücre zarı bozulması). Faz 2'de.

Olası iyileştirmeler arasında FDA tarafından klinik araştırma düzenlemelerinin netleştirilmesi yer almaktadır. Ayrıca, uygun ekonomik teşvikler ilaç şirketlerini bu çabaya yatırım yapmaya ikna edebilir.[154] ABD'de Hasta Tedavisini İlerletmek için Antibiyotik Geliştirme (ADAPT) Yasası, artan 'süper böcek' tehdidiyle mücadele etmek için antibiyotiklerin ilaç geliştirmesini hızlı bir şekilde takip etmek amacıyla çıkarılmıştır.

Bu yasa kapsamında FDA, hayatı tehdit eden enfeksiyonları tedavi eden antibiyotik ve antifungalleri daha küçük klinik deneylere dayanarak onaylayabilmektedir. CDC, antibiyotik kullanımını ve ortaya çıkan direnci izleyecek ve verileri yayınlayacaktır. FDA antibiyotik etiketleme süreci, 'Mikrobiyal Organizmalar için Duyarlılık Testi Yorumlama Kriterleri' veya 'kırılma noktaları', sağlık çalışanlarına doğru veriler sağlayacaktır.[158] The Pew Charitable Trusts sağlık programları kıdemli direktörü Allan Coukell'e göre, "İlaç geliştiricilerinin daha küçük veri setlerine güvenmesine izin vererek ve FDA'nın risk/fayda hesaplaması yaparken bu ilaçlar için daha yüksek düzeyde belirsizliği tolere etme yetkisini netleştirerek, ADAPT klinik deneyleri daha uygulanabilir hale getirecektir."[159]

Antibiyotik hattının yenilenmesi ve diğer yeni tedavilerin geliştirilmesi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Antibiyotiklere dirençli bakteri türlerinin ortaya çıkmaya ve yayılmaya devam etmesi nedeniyle, yeni antibakteriyel tedavilerin geliştirilmesine sürekli ihtiyaç duyulmaktadır. Mevcut stratejiler arasında doğal ürün bazlı ilaç keşfi gibi geleneksel kimya bazlı yaklaşımlar,[160][161] ilaç tasarımı gibi daha yeni kimya bazlı yaklaşımlar,[162][163] immünoglobulin tedavisi gibi geleneksel biyoloji bazlı yaklaşımlar[164][165] ve faj tedavisi,[166][167] fekal mikrobiyota nakilleri,[164][168] antisens RNA[164][165] bazlı tedaviler ve CRISPR-Cas9[164][165][169] bazlı tedaviler gibi deneysel biyoloji bazlı yaklaşımlar yer almaktadır.

Doğal ürün bazlı antibiyotik keşfi

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ayrıca bakınız: Biyoprospeksiyon
Bakteriler, mantarlar, bitkiler, hayvanlar ve diğer organizmalar yeni antibiyotik arayışında taranıyor.[161]

Mevcut kullanımdaki antibiyotiklerin çoğu doğal ürünler veya doğal ürün türevleridir[161][170] ve yeni antibiyotik arayışında bakteri,[171][172] mantar,[160][173] bitki[174][175][176][177] ve hayvan[160][178] özleri taranmaktadır. Organizmalar test için ekolojik, etnomedikal, genomik veya tarihsel gerekçelere dayalı olarak seçilebilir.[161] Örneğin şifalı bitkiler, geleneksel şifacılar tarafından enfeksiyonu önlemek veya iyileştirmek için kullanıldıkları ve bu nedenle antibakteriyel bileşikler içerebilecekleri temelinde taranmaktadır.[179][180] Ayrıca, toprak bakterileri, tarihsel olarak çok zengin bir antibiyotik kaynağı oldukları (mevcut kullanımdaki antibiyotiklerin %70 ila 80'i aktinomisetlerden elde edilmektedir) temelinde taranmaktadır.[161][181]

Doğal ürünlerin doğrudan antibakteriyel aktivite açısından taranmasına ek olarak, bazen antibiyotik direncini ve antibiyotik toleransını bastırma kabiliyetleri açısından da taranırlar.[180][182] Örneğin, bazı ikincil metabolitler ilaç akış pompalarını inhibe ederek hücresel hedefine ulaşabilen antibiyotik konsantrasyonunu artırır ve antibiyotiğe karşı bakteriyel direnci azaltır.[180][183]

Bakteriyel akış pompalarını inhibe ettiği bilinen doğal ürünler arasında alkaloid lizergol,[184] karotenoidler kapsantin ve kapsorubin[185] ile flavonoidler rotenon ve krizin bulunmaktadır.[185] Diğer doğal ürünlerin, bu kez ikincil metabolitler yerine birincil metabolitlerin, antibiyotik toleransını ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. Örneğin, glukoz, mannitol ve fruktoz Escherichia coli ve Staphylococcus aureus'ta antibiyotik toleransını azaltarak onları aminoglikozit antibiyotikler tarafından öldürülmeye daha duyarlı hale getirmektedir.[182]

Doğal ürünler, bakteriyel virülans faktörlerini baskılama kabiliyeti açısından da taranabilir. Virülans faktörleri, bakterilerin vücudun bağışıklık savunmasından kaçmasını (örn. üreaz, stafiloksantin), insan hücrelerine doğru hareket etmesini, yapışmasını ve/veya istila etmesini (örn. tip IV pili, adhezinler, internalinler), virülans genlerinin aktivasyonunu koordine etmesini (örn. quorum algılama) ve hastalığa neden olmasını (örn. ekzotoksinler) sağlayan moleküller, hücresel yapılar ve düzenleyici sistemlerdir.[164][177][186][187][188]

Antivirülans aktivitesine sahip doğal ürünlere örnek olarak flavonoid epigallokateşin gallat (listeriolizin O'yu inhibe eder),[186] kinon tetrangomisin (stafiloksantini inhibe eder)[187] ve seskiterpen zerumbon (Acinetobacter baumannii hareketliliğini inhibe eder) verilebilir.[189]

İmmünoglobulin tedavisi

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Monoklonal antikor tedavisi

Antikorlar (anti-tetanos immünoglobulin) 1910'lardan beri tetanosun tedavisinde ve önlenmesinde kullanılmaktadır[190] ve bu yaklaşım bakteriyel hastalıkların kontrolünde faydalı bir yol olmaya devam etmektedir. Örneğin monoklonal antikor bezlotoksumab, tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonu için ABD FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır ve diğer monoklonal antikorlar geliştirilmektedir (örneğin S. aureus ventilatör ilişkili pnömoninin ek tedavisi için AR-301). Antikor tedavileri, bakteriyel ekzotoksinlere ve diğer virülans faktörlerine bağlanarak ve bunları nötralize ederek etki gösterir.[164][165]

Faj tedavisi

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Faj tedavisi
Faj genomunu bir bakteriye enjekte ediyor. Viral replikasyon ve bakteriyel hücre lizisi gerçekleşecektir.[191]

Faj tedavisi, antibiyotiğe dirençli bakteri türlerinin tedavisinde bir yöntem olarak araştırılmaktadır. Faj tedavisi, bakteriyel patojenlerin virüslerle enfekte edilmesini içerir. Bakteriyofajlar ve konak aralıkları belirli bakteriler için son derece spesifiktir, bu nedenle antibiyotiklerin aksine konak organizmanın bağırsak mikrobiyotasını bozmazlar.[192] Fajlar olarak da bilinen bakteriyofajlar, öncelikle litik döngüler sırasında bakterileri enfekte eder ve öldürür.[191][192] Fajlar DNA'larını bakteriye yerleştirir, burada kopyalanır ve yeni fajlar yapmak için kullanılır, ardından hücre parçalanır ve aynı türden başka bakterileri enfekte edip yok edebilecek yeni fajlar serbest kalır.[191] Fajın yüksek özgüllüğü "iyi" bakterileri yok edilmekten korur.[193]

Bununla birlikte, bakteriyofajların kullanımında bazı dezavantajlar da mevcuttur. Bakteriyofajlar genomlarında virülans faktörleri veya toksik genler barındırabilir ve kullanımdan önce genomik dizileme yoluyla bilinen virülans faktörleri veya toksinlerle benzerlik gösteren genlerin tanımlanması ihtiyatlı olabilir. Buna ek olarak, bakteriyel enfeksiyonların ortadan kaldırılması için fajların oral ve IV uygulaması, topikal uygulamadan çok daha yüksek bir güvenlik riski oluşturmaktadır. Ayrıca, bu büyük antijenik kokteyllere karşı belirsiz bağışıklık tepkileri de ek bir endişe kaynağıdır.[kaynak belirtilmeli]

Bu tür tedaviler için aşılması gereken önemli yasal engeller vardır.[192] Çok sayıda zorluğa rağmen, geleneksel antibiyotiklere artık yanıt vermeyen MDR patojenlere karşı antimikrobiyal ajanların yerine bakteriyofajların kullanılması cazip bir seçenek olmaya devam etmektedir.[192][194]

Fekal mikrobiyota nakli

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Fekal mikrobiyota nakli
Fekal mikrobiyota nakli, C. difficile enfeksiyonu için deneysel bir tedavidir.[164]

Fekal mikrobiyota nakli, sağlıklı bir insan donörden (dışkı şeklinde) tüm bağırsak mikrobiyotasının C. difficile enfeksiyonu olan hastalara aktarılmasını içerir. Bu prosedür ABD FDA tarafından resmi olarak onaylanmamış olsa da antibiyotiğe dirençli C. difficile enfeksiyonu olan hastalarda bazı koşullar altında kullanımına izin verilmektedir. Tedavi oranları %90 civarındadır ve dışkı bankaları, standartlaştırılmış ürünler ve oral uygulama yöntemleri geliştirmek için çalışmalar devam etmektedir.[164] Fekal mikrobiyota transplantasyonu da son zamanlarda inflamatuar bağırsak hastalıkları için kullanılmaktadır.[195]

Antisens RNA tabanlı tedaviler

[değiştir | kaynağı değiştir]
Daha fazla bilgi: Antisens RNA

Antisens RNA tabanlı tedavi (gen susturma tedavisi olarak da bilinir) (a) temel proteinleri kodlayan bakteriyel genlerin belirlenmesini (örneğin Pseudomonas aeruginosa genleri acpP, lpxC ve rpsJ), (b) bu temel proteinleri kodlayan mRNA'ya tamamlayıcı olan tek sarmallı RNA'nın sentezlenmesini ve (c) tek sarmallı RNA'nın hücreye nüfuz eden peptitler veya lipozomlar kullanılarak enfeksiyon bölgesine iletilmesini içerir. Antisens RNA daha sonra bakteriyel mRNA ile hibridize olur ve temel proteine translasyonunu engeller. Antisens RNA bazlı tedavinin P. aeruginosa pnömonisinin in vivo modellerinde etkili olduğu gösterilmiştir.[164][165]

Antisens RNA, temel bakteriyel genleri susturmanın yanı sıra antibiyotik direncinden sorumlu bakteriyel genleri susturmak için de kullanılabilir.[164][165] Örneğin, S. aureus mecA genini (modifiye penisilin bağlayıcı protein 2a'yı kodlayan ve S. aureus suşlarını metisiline dirençli hale getiren gen) susturan antisens RNA geliştirilmiştir. mecA mRNA'yı hedef alan antisens RNA'nın hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda metisiline dirençli stafilokokların oksasiline duyarlılığını geri kazandırdığı gösterilmiştir.[165]

CRISPR-Cas9 tabanlı tedaviler

[değiştir | kaynağı değiştir]

2000'li yılların başında, bakterilerin kendilerini istilacı virüslere karşı savunmalarını sağlayan bir sistem keşfedildi. CRISPR-Cas9 olarak bilinen sistem (a) DNA'yı yok eden bir enzim (nükleaz Cas9) ve (b) daha önce karşılaşılan viral istilacıların DNA dizilerinden (CRISPR) oluşmaktadır. Bu viral DNA dizileri, nükleazın kendi (bakteriyel) DNA'sı yerine yabancı (viral) DNA'yı hedef almasını sağlar.[196]

CRISPR-Cas9'un doğadaki işlevi bakterileri korumak olsa da sistemin CRISPR bileşenindeki DNA dizileri, Cas9 nükleazının viral genler yerine bakteriyel direnç genlerini veya bakteriyel virülans genlerini hedef alacak şekilde değiştirilebilir. Modifiye edilmiş CRISPR-Cas9 sistemi daha sonra plazmidler veya bakteriyofajlar kullanılarak bakteriyel patojenlere uygulanabilir.[164][165] Bu yaklaşım, in vivo bir enfeksiyon modelinde antibiyotik direncini susturmak ve enterohemorajik E. coli'nin virülansını azaltmak için başarıyla kullanılmıştır.[165]

Antibiyotik direnci için seçilim baskısının azaltılması

[değiştir | kaynağı değiştir]
2015'te güvenli bir şekilde yönetilen sanitasyon tesislerini kullanan nüfusun payı.[197]

Yeni antibakteriyel tedaviler geliştirmenin yanı sıra, antibiyotik direncinin ortaya çıkması ve yayılması için seçilim baskısını azaltmak da önemlidir. Bunu gerçekleştirmeye yönelik stratejiler arasında altyapının iyileştirilmesi (örneğin daha az kalabalık konutlar),[198][199] daha iyi sanitasyon (örneğin güvenli içme suyu ve gıda)[200][201] ve aşı geliştirme[167] gibi köklü enfeksiyon kontrol önlemleri, antibiyotik yönetimi[202][203] gibi diğer yaklaşımlar ve enfeksiyonu önlemek için prebiyotik ve probiyotik kullanımı gibi deneysel yaklaşımlar yer almaktadır.[204][205][206][207]

Mikrobik hastalıkları tedavi etmek için antibiyotiklerin klinisyenler tarafından dönüşümlü olarak kullanıldığı antibiyotik döngüsü önerilmiştir, ancak son çalışmalar bu tür stratejilerin antibiyotik direncine karşı etkisiz olduğunu ortaya koymuştur.[208][209]

Aşılar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Aşılar immün modülasyona veya güçlendirmeye dayanır. Aşılama, makrofajların aktivasyonuna, antikor üretimine, inflamasyona ve diğer klasik bağışıklık reaksiyonlarına yol açarak enfeksiyonu önlemek için bir konağın bağışıklık yeterliliğini ya uyarır ya da güçlendirir. Antibakteriyel aşılar, küresel bakteriyel hastalıklarda ciddi bir azalmadan sorumlu olmuştur.[210] Zayıflatılmış tam hücrelerden veya lizatlardan yapılan aşıların yerini büyük ölçüde, kapsüler polisakkaritler ve bunların konjugatları da dahil olmak üzere saflaştırılmış bileşenlerden protein taşıyıcılarına, ayrıca inaktive edilmiş toksinler (toksoidler) ve proteinlerden oluşan daha az reaktojenik, hücresiz aşılar almıştır.[211]

Ayrıca bakınız

[değiştir | kaynağı değiştir]

Kaynakça

[değiştir | kaynağı değiştir]
  1. ^ a b c "Antibiotics". NHS. 5 Haziran 2014. 18 Ocak 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Ocak 2015. 
  2. ^ "Factsheet for experts". European Centre for Disease Prevention and Control. 21 Aralık 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Aralık 2014. 
  3. ^ For example, metronidazole: "Metronidazole". The American Society of Health-System Pharmacists. 6 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Temmuz 2015. 
  4. ^ a b Chemical Analysis of Antibiotic Residues in Food. John Wiley & Sons, Inc. 2012. ss. 1-60. ISBN 978-1-4496-1459-1. 
  5. ^ "Why antibiotics can't be used to treat your cold or flu". www.health.qld.gov.au (İngilizce). 6 Mayıs 2017. 9 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2020. 
  6. ^ "General Background: Antibiotic Agents". Alliance for the Prudent Use of Antibiotics. 14 Aralık 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Aralık 2014. 
  7. ^ Gould K (March 2016). "Antibiotics: from prehistory to the present day". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 71 (3): 572-575. doi:10.1093/jac/dkv484. ISSN 0305-7453. PMID 26851273. 
  8. ^ Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, Vlieghe E, Hara GL, Gould IM, Goossens H, Greko C, So AD, Bigdeli M, Tomson G, Woodhouse W, Ombaka E, Peralta AQ, Qamar FN, Mir F, Kariuki S, Bhutta ZA, Coates A, Bergstrom R, Wright GD, Brown ED, Cars O (December 2013). "Antibiotic resistance-the need for global solutions". The Lancet. Infectious Diseases. 13 (12): 1057-98. doi:10.1016/S1473-3099(13)70318-9. hdl:10161/8996. PMID 24252483. 10 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2020. 
  9. ^ Brooks M (16 Kasım 2015). "Public Confused About Antibiotic Resistance, WHO Says". Medscape Multispeciality. 20 Kasım 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Kasım 2015. 
  10. ^ Gould K (March 2016). "Antibiotics: from prehistory to the present day". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 71 (3): 572-5. doi:10.1093/jac/dkv484. PMID 26851273. 
  11. ^ Gualerzi CO, Brandi L, Fabbretti A, Pon CL (4 Aralık 2013). Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance. John Wiley & Sons. s. 1. ISBN 978-3-527-33305-9. 
  12. ^ Antimicrobial resistance: global report on surveillance (PDF). The World Health Organization. April 2014. ISBN 978-92-4-156474-8. 6 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 13 Haziran 2016. 
  13. ^ Murray CJ, Ikuta KS, Sharara F, Swetschinski L, Robles Aguilar G, Gray A, Han C, Bisignano C, Rao P, Wool E, Johnson SC, Browne AJ, Chipeta MG, Fell F, Hackett S, Haines-Woodhouse G, Kashef Hamadani BH, Kumaran EA, McManigal B, Achalapong S, Agarwal R, Akech S, Albertson S, Amuasi J, Andrews J, Aravkin A, Ashley E, Babin F, Bailey F, Baker S (February 2022). "Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis". Lancet (İngilizce). 399 (10325): 629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0. PMC 8841637 $2. PMID 35065702. 
  14. ^ a b c d e Calderon CB, Sabundayo BP (2007). Antimicrobial Classifications: Drugs for Bugs. In Schwalbe R, Steele-Moore L, Goodwin AC. Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols. CRC Press. Taylor & Frances group. ISBN 978-0-8247-4100-6
  15. ^ a b c Saxena S (2015). "Chapter 8: Microbes in Production of Fine Chemicals (Antibiotics, Drugs, Vitamins, and Amino Acids)". Applied Microbiology. Springer India. ss. 83-120. doi:10.1007/978-81-322-2259-0. ISBN 978-81-322-2258-3. 
  16. ^ Foster W, Raoult A (December 1974). "Early descriptions of antibiosis". The Journal of the Royal College of General Practitioners. 24 (149): 889-894. PMC 2157443 $2. PMID 4618289. 
  17. ^ Landsberg H (1949). "Prelude to the discovery of penicillin". Isis. 40 (3): 225-7. doi:10.1086/349043. 
  18. ^ Waksman SA (1947). "What is an antibiotic or an antibiotic substance?". Mycologia. 39 (5): 565-569. doi:10.1080/00275514.1947.12017635. PMID 20264541. 
  19. ^ Waksman, S. A. (1947). "What is an antibiotic or an antibiotic substance?". Mycologia. 39 (5): 565-569. ISSN 0027-5514. PMID 20264541. 4 Nisan 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  20. ^ Davies J, Davies D (September 2010). "Origins and evolution of antibiotic resistance". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 74 (3): 417-33. doi:10.1128/MMBR.00016-10. PMC 2937522 $2. PMID 20805405. 
  21. ^ Scholar EM, Pratt WB (2000). The Antimicrobial Drugs. Oxford University Press, US. ss. 3. ISBN 978-0-19-512529-0. 
  22. ^ Liddell HG, Scott R ((Ed.)). "βιωτικός". A Greek-English Lexicon. 25 Nisan 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Şubat 2021 – Perseus Project vasıtasıyla. 
  23. ^ Liddell HG, Scott R ((Ed.)). "βίωσις". A Greek-English Lexicon. 25 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Şubat 2021 – Perseus Project vasıtasıyla. 
  24. ^ a b "Antibiotics". web.archive.org. 16 Şubat 2008. 16 Şubat 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  25. ^ Liddell HG, Scott R ((Ed.)). "βίος". A Greek-English Lexicon. 27 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Şubat 2021 – Perseus Project vasıtasıyla. 
  26. ^ Liddell HG, Scott R ((Ed.)). "ἀντί". A Greek-English Lexicon. 10 Ekim 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Şubat 2021 – Perseus Project vasıtasıyla. 
  27. ^ Liddell HG, Scott R ((Ed.)). "βακτηρία". A Greek-English Lexicon. 24 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Şubat 2021 – Perseus Project vasıtasıyla. 
  28. ^ bacterial 27 Ağustos 2021 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi., on Oxford Dictionaries
  29. ^ a b c Antibiotics Simplified. Jones & Bartlett Publishers. 2011. ss. 15-17. ISBN 978-1-4496-1459-1. 2 Ocak 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  30. ^ a b c d Leekha S, Terrell CL, Edson RS (February 2011). "General principles of antimicrobial therapy". Mayo Clinic Proceedings. 86 (2): 156-67. doi:10.4065/mcp.2010.0639. PMC 3031442 $2. PMID 21282489. 
  31. ^ Rollins KE, Varadhan KK, Neal KR, Lobo DN (October 2016). "Antibiotics Versus Appendicectomy for the Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis: An Updated Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials". World Journal of Surgery. 40 (10): 2305-18. doi:10.1007/s00268-016-3561-7. PMID 27199000. 
  32. ^ Bow EJ (July 2013). "Infection in neutropenic patients with cancer". Critical Care Clinics. 29 (3): 411-41. doi:10.1016/j.ccc.2013.03.002. PMID 23830647. 
  33. ^ Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK, Kuderer NM, Langston AA, Marr KA, Rolston KV, Ramsey SD (February 2013). "Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline". Journal of Clinical Oncology. 31 (6): 794-810. doi:10.1200/JCO.2012.45.8661. PMID 23319691. 
  34. ^ Sethi NJ, Safi S, Korang SK, Hróbjartsson A, Skoog M, Gluud C, Jakobsen JC, ve diğerleri. (Cochrane Heart Group) (February 2021). "Antibiotics for secondary prevention of coronary heart disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2 (5): CD003610. doi:10.1002/14651858.CD003610.pub4. PMC 8094925 $2. PMID 33704780. 
  35. ^ Pangilinan R, Tice A, Tillotson G (October 2009). "Topical antibiotic treatment for uncomplicated skin and skin structure infections: review of the literature". Expert Review of Anti-Infective Therapy. 7 (8): 957-65. doi:10.1586/eri.09.74. PMID 19803705. 
  36. ^ a b Lipsky BA, Hoey C (November 2009). "Topical antimicrobial therapy for treating chronic wounds". Clinical Infectious Diseases. 49 (10): 1541-9. doi:10.1086/644732. PMID 19842981. 
  37. ^ Heal CF, Banks JL, Lepper PD, Kontopantelis E, van Driel ML (November 2016). "Topical antibiotics for preventing surgical site infection in wounds healing by primary intention". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (11): CD011426. doi:10.1002/14651858.CD011426.pub2. PMC 6465080 $2. PMID 27819748. 
  38. ^ Hung KK, Lam RP, Lo RS, Tenney JW, Yang ML, Tai MC, Graham CA (December 2018). "Cross-sectional study on emergency department management of sepsis". Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi. 24 (6): 571-578. doi:10.12809/hkmj177149. PMID 30429360. 
  39. ^ "UK antibiotic consumption twice that of the Netherlands, WHO report finds". Pharmaceutical Journal. 14 Kasım 2018. 22 Aralık 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Aralık 2018. 
  40. ^ a b Slama, Thomas G.; Amin, Alpesh; Brunton, Stephen A.; File, Thomas M.; Milkovich, Gary; Rodvold, Keith A.; Sahm, Daniel F.; Varon, Joseph; Weiland, David; Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) (Temmuz 2005). "A clinician's guide to the appropriate and accurate use of antibiotics: the Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria". The American Journal of Medicine. 118 Suppl 7A: 1S-6S. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.007. ISSN 0002-9343. PMID 15993671. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  41. ^ Slama TG, Amin A, Brunton SA, File TM, Milkovich G, Rodvold KA, Sahm DF, Varon J, Weiland D, ve diğerleri. (Council for Appropriate Rational Antibiotic Therapy (CARAT)) (July 2005). "A clinician's guide to the appropriate and accurate use of antibiotics: the Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria". The American Journal of Medicine. 118 (7A): 1S-6S. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.007. PMID 15993671. 
  42. ^ "Antibiotics – Side effects". NHS Choices. National Health Service (NHS), UK. 6 Mayıs 2014. 7 Şubat 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Şubat 2016. 
  43. ^ "Antibiotic-Associated Diarrhea – All you should know". 25 Nisan 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Aralık 2014. 
  44. ^ Rodgers B, Kirley K, Mounsey A (March 2013). "PURLs: prescribing an antibiotic? Pair it with probiotics". The Journal of Family Practice. 62 (3): 148-50. PMC 3601687 $2. PMID 23520586. 
  45. ^ Pirotta, Marie V.; Garland, Suzanne M. (Eylül 2006). "Genital Candida species detected in samples from women in Melbourne, Australia, before and after treatment with antibiotics". Journal of Clinical Microbiology. 44 (9): 3213-3217. doi:10.1128/JCM.00218-06. ISSN 0095-1137. PMC 1594690 $2. PMID 16954250. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  46. ^ Lewis T, Cook J (1 Ocak 2014). "Fluoroquinolones and tendinopathy: a guide for athletes and sports clinicians and a systematic review of the literature". Journal of Athletic Training. 49 (3): 422-7. doi:10.4085/1062-6050-49.2.09. PMC 4080593 $2. PMID 24762232. 
  47. ^ Marchant J (March 2018). "When antibiotics turn toxic". Nature. 555 (7697): 431-433. Bibcode:2018Natur.555..431M. doi:10.1038/d41586-018-03267-5. PMID 29565407. 
  48. ^ Wang X, Ryu D, Houtkooper RH, Auwerx J (October 2015). "Antibiotic use and abuse: a threat to mitochondria and chloroplasts with impact on research, health, and environment". BioEssays. 37 (10): 1045-53. doi:10.1002/bies.201500071. PMC 4698130 $2. PMID 26347282. 
  49. ^ a b c d Anderson KC, Schwartz MD, Lieu SO (January 2013). "Antibiotics and OC effectiveness". JAAPA. 26 (1): 11. doi:10.1097/01720610-201301000-00002. PMID 23355994. 
  50. ^ a b c d e f Weaver, K.; Glasier, A. "Interaction between broad-spectrum antibiotics and the combined oral contraceptive pill. A literature review". Contraception. 59 (2): 71-78. doi:10.1016/s0010-7824(99)00009-8. ISSN 0010-7824. PMID 10361620. 22 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  51. ^ Weisberg, E. "Interactions between oral contraceptives and antifungals/antibacterials. Is contraceptive failure the result?". Clinical Pharmacokinetics. 36 (5): 309-313. doi:10.2165/00003088-199936050-00001. ISSN 0312-5963. PMID 10384856. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  52. ^ Hassan, T. "Pharmacologic considerations for patients taking oral contraceptives". Connecticut Dental Student Journal. 7: 7-8. ISSN 0898-7394. PMID 3155374. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  53. ^ Orme, M. L.; Back, D. J. "Factors affecting the enterohepatic circulation of oral contraceptive steroids". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 163 (6 Pt 2): 2146-2152. doi:10.1016/0002-9378(90)90555-l. ISSN 0002-9378. PMID 2256523. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  54. ^ Lwanga, J.; Mears, A.; Bingham, J. S.; Bradbeer, C. S. (16 Aralık 2008). "Do antibiotics and alcohol mix? The beliefs of genitourinary clinic attendees". BMJ (İngilizce). 337: a2885. doi:10.1136/bmj.a2885. ISSN 0959-8138. 13 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  55. ^ "Can I drink alcohol while taking antibiotics?". Mayo Clinic (İngilizce). 30 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2023. 
  56. ^ a b "Antibiotics - Interactions". nhs.uk (İngilizce). 3 Ekim 2018. 24 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2023. 
  57. ^ Moore AA, Whiteman EJ, Ward KT (March 2007). "Risks of combined alcohol/medication use in older adults". The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 5 (1): 64-74. doi:10.1016/j.amjopharm.2007.03.006. PMC 4063202 $2. PMID 17608249. 
  58. ^ Stockley IH (2002). Stockley's Drug Interactions (6. bas.). Londra: Pharmaceutical Press. [sayfa belirt]
  59. ^ Mascio, Carmela T. M.; Alder, Jeff D.; Silverman, Jared A. "Bactericidal action of daptomycin against stationary-phase and nondividing Staphylococcus aureus cells". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (12): 4255-4260. doi:10.1128/AAC.00824-07. ISSN 0066-4804. PMC 2167999 $2. PMID 17923487. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  60. ^ Pelczar MJ, Chan EC, Krieg NR (2010). "Host-Parasite Interaction; Nonspecific Host Resistance". Microbiology Concepts and Applications (6. bas.). New York: McGraw-Hill. ss. 478-479. 
  61. ^ Rhee, Kyu Y.; Gardiner, David F. (1 Eylül 2004). "Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal activity in the treatment of gram-positive bacterial infections". Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 39 (5): 755-756. doi:10.1086/422881. ISSN 1537-6591. PMID 15356797. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  62. ^ Wiegand, Irith; Hilpert, Kai; Hancock, Robert E. W. (2008). "Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC) of antimicrobial substances". Nature Protocols. 3 (2): 163-175. doi:10.1038/nprot.2007.521. ISSN 1750-2799. PMID 18274517. 18 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  63. ^ Dalhoff A, Ambrose PG, Mouton JW (August 2009). "A long journey from minimum inhibitory concentration testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints". Infection. 37 (4): 296-305. doi:10.1007/s15010-009-7108-9. PMID 19629383. 
  64. ^ a b c d Ocampo PS, Lázár V, Papp B, Arnoldini M, Abel zur Wiesch P, Busa-Fekete R, Fekete G, Pál C, Ackermann M, Bonhoeffer S (August 2014). "Antagonism between bacteriostatic and bactericidal antibiotics is prevalent". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 58 (8): 4573-82. doi:10.1128/AAC.02463-14. PMC 4135978 $2. PMID 24867991. 
  65. ^ a b Bollenbach T (October 2015). "Antimicrobial interactions: mechanisms and implications for drug discovery and resistance evolution". Current Opinion in Microbiology. 27: 1-9. doi:10.1016/j.mib.2015.05.008. PMID 26042389. 
  66. ^ Antonello RM, Principe L, Maraolo AE, Viaggi V, Pol R, Fabbiani M, Montagnani F, Lovecchio A, Luzzati R, Di Bella S (August 2020). "Fosfomycin as Partner Drug for Systemic Infection Management. A Systematic Review of Its Synergistic Properties from In Vitro and In Vivo Studies". Antibiotics. 9 (8): 500. doi:10.3390/antibiotics9080500. PMC 7460049 $2. PMID 32785114. 
  67. ^ "antagonism". 26 Ağustos 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2014. 
  68. ^ Drawz SM, Bonomo RA (January 2010). "Three decades of beta-lactamase inhibitors". Clinical Microbiology Reviews. 23 (1): 160-201. doi:10.1128/CMR.00037-09. PMC 2806661 $2. PMID 20065329. 
  69. ^ Finberg, Robert W.; Moellering, Robert C.; Tally, Francis P.; Craig, William A.; Pankey, George A.; Dellinger, E. Patchen; West, Michael A.; Joshi, Manjari; Linden, Peter K.; Rolston, Ken V.; Rotschafer, John C. (1 Kasım 2004). "The importance of bactericidal drugs: future directions in infectious disease". Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 39 (9): 1314-1320. doi:10.1086/425009. ISSN 1537-6591. PMID 15494908. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  70. ^ Cunha BA (2009). Antibiotic Essentials. Jones & Bartlett Learning. s. 180. ISBN 978-0-7637-7219-2. 
  71. ^ Srivastava A, Talaue M, Liu S, Degen D, Ebright RY, Sineva E, Chakraborty A, Druzhinin SY, Chatterjee S, Mukhopadhyay J, Ebright YW, Zozula A, Shen J, Sengupta S, Niedfeldt RR, Xin C, Kaneko T, Irschik H, Jansen R, Donadio S, Connell N, Ebright RH (October 2011). "New target for inhibition of bacterial RNA polymerase: 'switch region'". Current Opinion in Microbiology. 14 (5): 532-43. doi:10.1016/j.mib.2011.07.030. PMC 3196380 $2. PMID 21862392. 
  72. ^ a b von Nussbaum F, Brands M, Hinzen B, Weigand S, Häbich D (August 2006). "Antibacterial natural products in medicinal chemistry--exodus or revival?". Angewandte Chemie. 45 (31): 5072-129. doi:10.1002/anie.200600350. PMID 16881035. 
  73. ^ Dougherty TJ, Pucci MJ (2011). Antibiotic Discovery and Development. Springer. s. 800. ISBN 978-1-4614-1400-1. 2 Ocak 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  74. ^ Fedorenko V, Genilloud O, Horbal L, Marcone GL, Marinelli F, Paitan Y, Ron EZ (2015). "Antibacterial Discovery and Development: From Gene to Product and Back". BioMed Research International. 2015: 591349. doi:10.1155/2015/591349. PMC 4538407 $2. PMID 26339625. 
  75. ^ Sample I (26 Mart 2018). "Calls to rein in antibiotic use after study shows 65% increase worldwide". The Guardian. 8 Nisan 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Mart 2018. 
  76. ^ Levy, S. B. "Balancing the drug-resistance equation". Trends in Microbiology. 2 (10): 341-342. doi:10.1016/0966-842x(94)90607-6. ISSN 0966-842X. PMID 7850197. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  77. ^ Luria, S. E.; Delbrück, M. "Mutations of Bacteria from Virus Sensitivity to Virus Resistance". Genetics. 28 (6): 491-511. doi:10.1093/genetics/28.6.491. ISSN 0016-6731. PMC 1209226 $2. PMID 17247100. 19 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  78. ^ a b "Antibiotic Resistance Fast-Growing Problem Worldwide". Voice of America (İngilizce). 1 Kasım 2009. 18 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  79. ^ Topp E, Chapman R, Devers-Lamrani M, Hartmann A, Marti R, Martin-Laurent F, Sabourin L, Scott A, Sumarah M (2013). "Accelerated Biodegradation of Veterinary Antibiotics in Agricultural Soil following Long-Term Exposure, and Isolation of a Sulfamethazine-degrading sp". Journal of Environmental Quality. 42 (1): 173-8. doi:10.2134/jeq2012.0162. PMID 23673752. 12 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Kasım 2013. 
  80. ^ a b c d e Witte, Wolfgang (Eylül 2004). "International dissemination of antibiotic resistant strains of bacterial pathogens". Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases. 4 (3): 187-191. doi:10.1016/j.meegid.2003.12.005. ISSN 1567-1348. PMID 15450197. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  81. ^ Dyer BD (2003). "Chapter 9, Pathogens". A Field Guide To Bacteria. Cornell University Press. ISBN 978-0-8014-8854-2. 
  82. ^ Andersson, Dan I. (Ekim 2006). "The biological cost of mutational antibiotic resistance: any practical conclusions?". Current Opinion in Microbiology. 9 (5): 461-465. doi:10.1016/j.mib.2006.07.002. ISSN 1369-5274. PMID 16890008. 25 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  83. ^ D'Costa, Vanessa M.; King, Christine E.; Kalan, Lindsay; Morar, Mariya; Sung, Wilson W. L.; Schwarz, Carsten; Froese, Duane; Zazula, Grant; Calmels, Fabrice; Debruyne, Regis; Golding, G. Brian (31 Ağustos 2011). "Antibiotic resistance is ancient". Nature. 477 (7365): 457-461. doi:10.1038/nature10388. ISSN 1476-4687. PMID 21881561. 16 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  84. ^ Gladki, Arkadiusz; Kaczanowski, Szymon; Szczesny, Pawel; Zielenkiewicz, Piotr (1 Şubat 2013). "The evolutionary rate of antibacterial drug targets". BMC bioinformatics. 14: 36. doi:10.1186/1471-2105-14-36. ISSN 1471-2105. PMC 3598507 $2. PMID 23374913. 19 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  85. ^ a b Alekshun, Michael N.; Levy, Stuart B. (23 Mart 2007). "Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance". Cell. 128 (6): 1037-1050. doi:10.1016/j.cell.2007.03.004. ISSN 0092-8674. PMID 17382878. 8 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  86. ^ Pawlowski, Andrew C.; Wang, Wenliang; Koteva, Kalinka; Barton, Hazel A.; McArthur, Andrew G.; Wright, Gerard D. (8 Aralık 2016). "A diverse intrinsic antibiotic resistome from a cave bacterium". Nature Communications. 7: 13803. doi:10.1038/ncomms13803. ISSN 2041-1723. PMC 5155152 $2. PMID 27929110. 28 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  87. ^ Marshall, C. G.; Lessard, I. A.; Park, I.; Wright, G. D. "Glycopeptide antibiotic resistance genes in glycopeptide-producing organisms". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 42 (9): 2215-2220. doi:10.1128/AAC.42.9.2215. ISSN 0066-4804. PMID 9736537. 16 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  88. ^ Nikaido, Hiroshi (2009). "Multidrug Resistance in Bacteria". Annual review of biochemistry. 78: 119-146. doi:10.1146/annurev.biochem.78.082907.145923. ISSN 0066-4154. PMC 2839888 $2. PMID 19231985. 12 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  89. ^ a b c Baker-Austin, Craig; Wright, Meredith S.; Stepanauskas, Ramunas; McArthur, J. V. "Co-selection of antibiotic and metal resistance". Trends in Microbiology. 14 (4): 176-182. doi:10.1016/j.tim.2006.02.006. ISSN 0966-842X. PMID 16537105. 2 Ocak 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  90. ^ "WHO | Health ministers to accelerate efforts against drug-resistant TB". web.archive.org. 6 Nisan 2009. 6 Nisan 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  91. ^ Boseley, Sarah (12 Ağustos 2010). "Are you ready for a world without antibiotics?". The Guardian (İngilizce). ISSN 0261-3077. 30 Kasım 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  92. ^ "UK Government Web Archive". webarchive.nationalarchives.gov.uk. 18 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  93. ^ McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE (July 2016). "Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First Report of mcr-1 in the United States". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 60 (7): 4420-1. doi:10.1128/AAC.01103-16. PMC 4914657 $2. PMID 27230792. 
  94. ^ Moyer MW (27 Mayıs 2016). "Dangerous New Antibiotic-Resistant Bacteria Reach U.S." Scientific American. 28 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Mayıs 2016. 
  95. ^ Di Bella S, Antonello RM, Sanson G, Maraolo AE, Giacobbe DR, Sepulcri C, Ambretti S, Aschbacher R, Bartolini L, Bernardo M, Bielli A, Busetti M, Carcione D, Camarlinghi G, Carretto E, Cassetti T, Chilleri C, De Rosa FG, Dodaro S, Gargiulo R, Greco F, Knezevich A, Intra J, Lupia T, Concialdi E, Bianco G, Luzzaro F, Mauri C, Morroni G, Mosca A, Pagani E, Parisio EM, Ucciferri C, Vismara C, Luzzati R, Principe L (June 2022). "Anaerobic bloodstream infections in Italy (ITANAEROBY): A 5-year retrospective nationwide survey". Anaerobe. 75: 102583. doi:10.1016/j.anaerobe.2022.102583. hdl:11368/3020691. PMID 35568274. 
  96. ^ Marino, Paul L. (2007). "Antimicrobial therapy". The ICU Book (İngilizce). Lippincott Williams & Wilkins. s. 817. ISBN 978-0-7817-4802-5. 
  97. ^ a b Arulkumaran N, Routledge M, Schlebusch S, Lipman J, Conway Morris A (February 2020). "Antimicrobial-associated harm in critical care: a narrative review". Intensive Care Medicine. 46 (2): 225-235. doi:10.1007/s00134-020-05929-3. PMC 7046486 $2. PMID 31996961. 
  98. ^ a b c Larson, Elaine (1 Nisan 2007). "Community Factors in the Development of Antibiotic Resistance". Annual Review of Public Health (İngilizce). 28 (1): 435-447. doi:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144020. ISSN 0163-7525. 8 Kasım 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  99. ^ Ong, Samuel; Nakase, Janet; Moran, Gregory J.; Karras, David J.; Kuehnert, Matthew J.; Talan, David A.; EMERGEncy ID NET Study Group. "Antibiotic use for emergency department patients with upper respiratory infections: prescribing practices, patient expectations, and patient satisfaction". Annals of Emergency Medicine. 50 (3): 213-220. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.03.026. ISSN 1097-6760. PMID 17467120. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  100. ^ Metlay, Joshua P.; Camargo, Carlos A.; MacKenzie, Thomas; McCulloch, Charles; Maselli, Judith; Levin, Sara K.; Kersey, Ayanna; Gonzales, Ralph; IMPAACT Investigators. "Cluster-randomized trial to improve antibiotic use for adults with acute respiratory infections treated in emergency departments". Annals of Emergency Medicine. 50 (3): 221-230. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.03.022. ISSN 1097-6760. PMID 17509729. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  101. ^ Coxeter P, Del Mar CB, McGregor L, Beller EM, Hoffmann TC (November 2015). "Interventions to facilitate shared decision making to address antibiotic use for acute respiratory infections in primary care". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11 (11): CD010907. doi:10.1002/14651858.CD010907.pub2. PMC 6464273 $2. PMID 26560888. 
  102. ^ Mendelson M, Røttingen JA, Gopinathan U, Hamer DH, Wertheim H, Basnyat B, Butler C, Tomson G, Balasegaram M (January 2016). "Maximising access to achieve appropriate human antimicrobial use in low-income and middle-income countries". Lancet. 387 (10014): 188-98. doi:10.1016/S0140-6736(15)00547-4. PMID 26603919. 
  103. ^ CDC (27 Eylül 2023). "Antibiotic Resistance Threatens Everyone". Centers for Disease Control and Prevention (İngilizce). 2 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  104. ^ "Keep Antibiotics Working". web.archive.org. 24 Ekim 2010. 24 Ekim 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2024. 
  105. ^ Sabuncu E, David J, Bernède-Bauduin C, Pépin S, Leroy M, Boëlle PY, Watier L, Guillemot D (June 2009). Klugman KP (Ed.). "Significant reduction of antibiotic use in the community after a nationwide campaign in France, 2002-2007". PLOS Medicine. 6 (6): e1000084. doi:10.1371/journal.pmed.1000084. PMC 2683932 $2. PMID 19492093. 
  106. ^ "Regulation (EC) No 1831/2003 of the European Parliament and of the Council". 9 Ocak 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  107. ^ "The Overuse of Antibiotics in Food Animals Threatens Public Health". Consumer Reports. 28 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Temmuz 2016. 
  108. ^ a b "Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2005 (2005 - S. 742)". GovTrack.us (İngilizce). 15 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  109. ^ a b "Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2005 (2005 - H.R. 2562)". GovTrack.us (İngilizce). 15 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  110. ^ "Kee Antibiotics Working" (PDF). 25 Mart 2009 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Kasım 2008. 
  111. ^ "The Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2005 (S. 742/H.R. 2562)" (PDF). The Institute for Agriculture and Trade Policy. 30 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 4 Ekim 2020. 
  112. ^ Charles D (22 Aralık 2016). "Despite Pledges To Cut Back, Farms Are Still Using Antibiotics". NPR. 26 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Nisan 2018. 
  113. ^ Gever J (23 Mart 2012). "FDA Told to Move on Antibiotic Use in Livestock". MedPage Today. 27 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Mart 2012. 
  114. ^ Barnes S. "Rutgers study finds antibiotic overuse is caused by misconceptions, financial incentives". The Daily Targum. 6 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Şubat 2021. 
  115. ^ Blaser MJ, Melby MK, Lock M, Nichter M (February 2021). "Accounting for variation in and overuse of antibiotics among humans". BioEssays. 43 (2): e2000163. doi:10.1002/bies.202000163. PMID 33410142. 16 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Şubat 2021. 
  116. ^ Kalghatgi S, Spina CS, Costello JC, Liesa M, Morones-Ramirez JR, Slomovic S, Molina A, Shirihai OS, Collins JJ (July 2013). "Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Mammalian cells". Science Translational Medicine. 5 (192): 192ra85. doi:10.1126/scitranslmed.3006055. PMC 3760005 $2. PMID 23825301. 
  117. ^ Singer M (January 2014). "The role of mitochondrial dysfunction in sepsis-induced multi-organ failure". Virulence. 5 (1): 66-72. doi:10.4161/viru.26907. PMC 3916385 $2. PMID 24185508. 
  118. ^ Alagna L, Bandera A, Patruno A, Muscatello A, Citerio G, Gori A (May 2019). "Microbiota in ICU, not only a gut problem". Intensive Care Medicine. 45 (5): 733-737. doi:10.1007/s00134-018-05516-7. PMID 30671622. 
  119. ^ Lindblad, William J. "Review Paper: Considerations for Determining if a Natural Product Is an Effective Wound-Healing Agent". The International Journal of Lower Extremity Wounds (İngilizce). 7 (2): 75-81. doi:10.1177/1534734608316028. ISSN 1534-7346. 7 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  120. ^ Forrest, R D. "Early history of wound treatment". Journal of the Royal Society of Medicine. 75 (3): 198-205. ISSN 0141-0768. PMC 1437561 $2. PMID 7040656. 23 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  121. ^ Wainwright, Milton (1 Ocak 1989). "Moulds in ancient and more recent medicine". Mycologist. 3 (1): 21-23. doi:10.1016/S0269-915X(89)80010-2. ISSN 0269-915X. 24 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  122. ^ "Tetracycline: Take Two Beers and Call Me in 1,600 Years - use of tetracycline by Nubians and Ancient Egyptians at The Medical Dictionary". the-medical-dictionary.com. 26 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  123. ^ a b Limbird, Lee E. "The receptor concept: a continuing evolution". Molecular Interventions. 4 (6): 326-336. doi:10.1124/mi.4.6.6. ISSN 1543-2548. PMID 15616162. 12 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  124. ^ a b c Bosch, Fèlix; Rosich, Laia. "The Contributions of Paul Ehrlich to Pharmacology: A Tribute on the Occasion of the Centenary of His Nobel Prize". Pharmacology. 82 (3): 171-179. doi:10.1159/000149583. ISSN 0031-7012. PMC 2790789 $2. PMID 18679046. 15 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  125. ^ a b Williams KJ (August 2009). "The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet". Journal of the Royal Society of Medicine. 102 (8): 343-348. doi:10.1258/jrsm.2009.09k036. PMC 2726818 $2. PMID 19679737. 
  126. ^ a b c Goodman LS, Gilman A (1941). The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Macmillan. 
  127. ^ Chouhan S, Sharma K, Guleria S (August 2017). "Antimicrobial Activity of Some Essential Oils-Present Status and Future Perspectives". Medicines. 4 (3): 58. doi:10.3390/medicines4030058. PMC 5622393 $2. PMID 28930272. 
  128. ^ Cowan MM (October 1999). "Plant products as antimicrobial agents". Clinical Microbiology Reviews. 12 (4): 564-582. doi:10.1128/CMR.12.4.564. PMC 88925 $2. PMID 10515903. 
  129. ^ a b Frith J. "Arsenic – the "Poison of Kings" and the "Saviour of Syphilis"". Journal of Military and Veterans' Health. 21 (4). 26 Şubat 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Ocak 2017. 
  130. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908". NobelPrize.org. 14 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Haziran 2017. 
  131. ^ "Nomination Archive". NobelPrize.org. April 2020. 26 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Haziran 2017. 
  132. ^ a b Aminov RI (2010). "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future". Frontiers in Microbiology. 1: 134. doi:10.3389/fmicb.2010.00134. PMC 3109405 $2. PMID 21687759. 
  133. ^ "Physiology or Medicine 1939 – Presentation Speech". Nobel Foundation. 14 Ocak 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ocak 2015. 
  134. ^ Wright PM, Seiple IB, Myers AG (August 2014). "The evolving role of chemical synthesis in antibacterial drug discovery". Angewandte Chemie. 53 (34): 8840-69. doi:10.1002/anie.201310843. PMC 4536949 $2. PMID 24990531. 
  135. ^ Aminov RI (1 Ocak 2010). "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future". Frontiers in Microbiology. 1: 134. doi:10.3389/fmicb.2010.00134. PMC 3109405 $2. PMID 21687759. 
  136. ^ Kingston, W. "Irish contributions to the origins of antibiotics". Irish Journal of Medical Science. 177 (2): 87-92. doi:10.1007/s11845-008-0139-x. ISSN 1863-4362. PMID 18347757. 23 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  137. ^ Foster W, Raoult A (December 1974). "Early descriptions of antibiosis". The Journal of the Royal College of General Practitioners. 24 (149): 889-94. PMC 2157443 $2. PMID 4618289. the first scientific observations of the antagonistic actions of various micro-organisms were made ... by William Roberts of Manchester (1874) and John Tyndall of London (1876). 
  138. ^ Bucci R, Gallì P (11 Mayıs 2012). "Public Health History Corner Vincenzo Tiberio: a misunderstood researcher". Italian Journal of Public Health. 8 (4). 20 Eylül 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Eylül 2017. 
  139. ^ Duchesne E (23 Eylül 2017). Duchesne's Antagonism between molds and bacteria, an English Colloquial Translation. Witty M tarafından çevrildi. Independently Published. ISBN 978-1-5498-1696-3. 
  140. ^ a b Straand J, Gradmann C, Simonsen GS, Lindbæk M (2008). International Encyclopedia of Public Health: Antibiotic Development and Resistance. Academic Press. s. 200. 4 Ekim 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Ocak 2017. 
  141. ^ Pathak A, Nowell RW, Wilson CG, Ryan MJ, Barraclough TG (September 2020). "Comparative genomics of Alexander Fleming's original Penicillium isolate (IMI 15378) reveals sequence divergence of penicillin synthesis genes". Scientific Reports. 10 (1): Article 15705. Bibcode:2020NatSR..1015705P. doi:10.1038/s41598-020-72584-5. PMC 7515868 $2. PMID 32973216. 
  142. ^ Tan SY, Tatsumura Y (July 2015). "Alexander Fleming (1881-1955): Discoverer of penicillin". Singapore Medical Journal. 56 (7): 366-7. doi:10.11622/smedj.2015105. PMC 4520913 $2. PMID 26243971. 
  143. ^ Fleming, A. (1980). "Classics in infectious diseases: on the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae by Alexander Fleming, Reprinted from the British Journal of Experimental Pathology 10:226-236, 1929". Reviews of Infectious Diseases. 2 (1): 129-139. ISSN 0162-0886. PMID 6994200. 3 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024.  Krylov, A. K. (1991). "[Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]". Terapevticheskii Arkhiv. 63 (2): 139-141. ISSN 0040-3660. PMID 2048009. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  144. ^ Sykes, R. (2001). "Penicillin: from discovery to product". Bulletin of the World Health Organization. 79 (8): 778-779. ISSN 0042-9686. PMC 2566502 $2. PMID 11545336. 16 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  145. ^ Jones DS, Jones JH (1 Aralık 2014). "Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 June 1913 – 9 May 1999". Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society (İngilizce). 60: 5-22. doi:10.1098/rsbm.2014.0002. ISSN 0080-4606. 26 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  146. ^ Florey, Howard W. (10 Kasım 1945). "Use of Micro-organisms for Therapeutic Purposes". British Medical Journal. 2 (4427): 635-642. ISSN 0007-1447. PMC 2060276 $2. PMID 20786386. 9 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  147. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945". The Nobel Prize Organization. 23 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Ocak 2018. 
  148. ^ a b Van Epps, Heather L. (20 Şubat 2006). "René Dubos: unearthing antibiotics". The Journal of Experimental Medicine. 203 (2): 259. doi:10.1084/jem.2032fta. ISSN 0022-1007. PMC 2118194 $2. PMID 16528813. 20 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2024. 
  149. ^ Capocci M (1 Ocak 2014). "Cold drugs. Circulation, production and intelligence of antibiotics in post-WWII years". Medicina Nei Secoli. 26 (2): 401-21. PMID 26054208. 
  150. ^ Conly J, Johnston B (May 2005). "Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox". The Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology. 16 (3): 159-60. doi:10.1155/2005/892058. PMC 2095020 $2. PMID 18159536. 
  151. ^ a b c Antibacterial agents in clinical development: an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2017 (WHO/EMP/IAU/2017.12). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  152. ^ Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, Murray BE, Bonomo RA, Gilbert D (June 2013). "10 x '20 Progress--development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 56 (12): 1685-94. doi:10.1093/cid/cit152. PMC 3707426 $2. PMID 23599308. 
  153. ^ Steenhuysen J (18 Nisan 2013). "Drug pipeline for worst superbugs 'on life support': report". Reuters. 25 Aralık 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Haziran 2013. 
  154. ^ a b Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, Murray BE, Bonomo RA, Gilbert D (June 2013). Infectious Diseases Society of America. "10 x '20 Progress--development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 56 (12): 1685-94. doi:10.1093/cid/cit152. PMC 3707426 $2. PMID 23599308. 
  155. ^ Liu J, Bedell TA, West JG, Sorensen EJ (June 2016). "Design and Synthesis of Molecular Scaffolds with Anti-infective Activity". Tetrahedron. 72 (25): 3579-3592. doi:10.1016/j.tet.2016.01.044. PMC 4894353 $2. PMID 27284210. 
  156. ^ a b c Fernandes P, Martens E (June 2017). "Antibiotics in late clinical development". Biochemical Pharmacology. 133: 152-163. doi:10.1016/j.bcp.2016.09.025. PMID 27687641. 
  157. ^ a b c d e f g h i Butler MS, Paterson DL (June 2020). "Antibiotics in the clinical pipeline in October 2019". The Journal of Antibiotics. 73 (6): 329-364. doi:10.1038/s41429-020-0291-8. PMC 7223789 $2. PMID 32152527. 
  158. ^ "Antibiotic Development to Advance Patient Treatment Act of 2013" (PDF). US Congress. 12 Aralık 2013. 9 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). 
  159. ^ Clarke T (19 Eylül 2014). "U.S. Congress urged to pass bill to speed development of antibiotics". Reuters. Reuters. 9 Aralık 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Eylül 2014. 
  160. ^ a b c Moloney MG (August 2016). "Natural Products as a Source for Novel Antibiotics". Trends in Pharmacological Sciences. 37 (8): 689-701. doi:10.1016/j.tips.2016.05.001. PMID 27267698. 27 Temmuz 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2020. 
  161. ^ a b c d e Cushnie TP, Cushnie B, Echeverría J, Fowsantear W, Thammawat S, Dodgson JL, Law S, Clow SM (June 2020). "Bioprospecting for Antibacterial Drugs: a Multidisciplinary Perspective on Natural Product Source Material, Bioassay Selection and Avoidable Pitfalls". Pharmaceutical Research. 37 (7): 125. doi:10.1007/s11095-020-02849-1. PMID 32529587. 2 Aralık 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Eylül 2020. 
  162. ^ Mashalidis EH, Lee SY (August 2020). "Structures of Bacterial MraY and Human GPT Provide Insights into Rational Antibiotic Design". Journal of Molecular Biology. 432 (18): 4946-4963. doi:10.1016/j.jmb.2020.03.017. PMC 8351759 $2. PMID 32199982. 
  163. ^ Xia J, Feng B, Wen G, Xue W, Ma G, Zhang H, Wu S (July 2020). "Bacterial Lipoprotein Biosynthetic Pathway as a Potential Target for Structure-based Design of Antibacterial Agents". Current Medicinal Chemistry. 27 (7): 1132-1150. doi:10.2174/0929867325666181008143411. PMID 30360704. 
  164. ^ a b c d e f g h i j k Theuretzbacher U, Piddock LJ (July 2019). "Non-traditional Antibacterial Therapeutic Options and Challenges". Cell Host & Microbe. 26 (1): 61-72. doi:10.1016/j.chom.2019.06.004. PMID 31295426. 
  165. ^ a b c d e f g h i Ghosh C, Sarkar P, Issa R, Haldar J (April 2019). "Alternatives to Conventional Antibiotics in the Era of Antimicrobial Resistance". Trends in Microbiology. 27 (4): 323-338. doi:10.1016/j.tim.2018.12.010. PMID 30683453. 
  166. ^ Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM (March 2011). "Phage treatment of human infections". Bacteriophage. 1 (2): 66-85. doi:10.4161/bact.1.2.15845. PMC 3278644 $2. PMID 22334863. 
  167. ^ a b Czaplewski L, Bax R, Clokie M, Dawson M, Fairhead H, Fischetti VA, Foster S, Gilmore BF, Hancock RE, Harper D, Henderson IR, Hilpert K, Jones BV, Kadioglu A, Knowles D, Ólafsdóttir S, Payne D, Projan S, Shaunak S, Silverman J, Thomas CM, Trust TJ, Warn P, Rex JH (February 2016). "Alternatives to antibiotics-a pipeline portfolio review" (PDF). The Lancet. Infectious Diseases. 16 (2): 239-51. doi:10.1016/S1473-3099(15)00466-1. PMID 26795692. 17 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 22 Kasım 2018. 
  168. ^ Moayyedi P, Yuan Y, Baharith H, Ford AC (August 2017). "Faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review of randomised controlled trials". The Medical Journal of Australia. 207 (4): 166-172. doi:10.5694/mja17.00295. PMID 28814204. 
  169. ^ Vrancianu CO, Gheorghe I, Czobor IB, Chifiriuc MC (June 2020). "Antibiotic Resistance Profiles, Molecular Mechanisms and Innovative Treatment Strategies of Acinetobacter baumannii". Microorganisms. 8 (6): Article 935. doi:10.3390/microorganisms8060935. PMC 7355832 $2. PMID 32575913. 
  170. ^ Hutchings MI, Truman AW, Wilkinson B (October 2019). "Antibiotics: past, present and future". Current Opinion in Microbiology. 51: 72-80. doi:10.1016/j.mib.2019.10.008. PMID 31733401. 
  171. ^ Holmes NA, Devine R, Qin Z, Seipke RF, Wilkinson B, Hutchings MI (January 2018). "Complete genome sequence of Streptomyces formicae KY5, the formicamycin producer". Journal of Biotechnology. 265: 116-118. doi:10.1016/j.jbiotec.2017.11.011. PMID 29191667. 
  172. ^ "hutchingslab Resources and Information". ww3.hutchingslab.uk. 7 Nisan 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. [ölü/kırık bağlantı]
  173. ^ Bills GF, Gloer JB, An Z (October 2013). "Coprophilous fungi: antibiotic discovery and functions in an underexplored arena of microbial defensive mutualism". Current Opinion in Microbiology. 16 (5): 549-65. doi:10.1016/j.mib.2013.08.001. PMID 23978412. 
  174. ^ Kenny CR, Furey A, Lucey B (2015). "A post-antibiotic era looms: can plant natural product research fill the void?". British Journal of Biomedical Science. 72 (4): 191-200. doi:10.1080/09674845.2015.11665752. PMID 26738402. 
  175. ^ Al-Habib A, Al-Saleh E, Safer AM, Afzal M (June 2010). "Bactericidal effect of grape seed extract on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)". The Journal of Toxicological Sciences. 35 (3): 357-64. doi:10.2131/jts.35.357. PMID 20519844. 
  176. ^ Smullen J, Koutsou GA, Foster HA, Zumbé A, Storey DM (2007). "The antibacterial activity of plant extracts containing polyphenols against Streptococcus mutans". Caries Research. 41 (5): 342-9. doi:10.1159/000104791. PMID 17713333. 
  177. ^ a b Monte J, Abreu AC, Borges A, Simões LC, Simões M (June 2014). "Antimicrobial Activity of Selected Phytochemicals against Escherichia coli and Staphylococcus aureus and Their Biofilms". Pathogens. 3 (2): 473-98. doi:10.3390/pathogens3020473. PMC 4243457 $2. PMID 25437810. 
  178. ^ Tanaka N, Kusama T, Kashiwada Y, Kobayashi J (April 2016). "Bromopyrrole Alkaloids from Okinawan Marine Sponges Agelas spp". Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 64 (7): 691-4. doi:10.1248/cpb.c16-00245. PMID 27373625. 
  179. ^ Cowan MM (October 1999). "Plant products as antimicrobial agents". Clinical Microbiology Reviews. 12 (4): 564-82. doi:10.1128/CMR.12.4.564. PMC 88925 $2. PMID 10515903. 
  180. ^ a b c Abreu AC, McBain AJ, Simões M (September 2012). "Plants as sources of new antimicrobials and resistance-modifying agents". Natural Product Reports. 29 (9): 1007-21. doi:10.1039/c2np20035j. PMID 22786554. 
  181. ^ Mahajan GB, Balachandran L (June 2017). "Sources of antibiotics: Hot springs". Biochemical Pharmacology. 134: 35-41. doi:10.1016/j.bcp.2016.11.021. PMID 27890726. 
  182. ^ a b Allison KR, Brynildsen MP, Collins JJ (May 2011). "Metabolite-enabled eradication of bacterial persisters by aminoglycosides". Nature. 473 (7346): 216-20. Bibcode:2011Natur.473..216A. doi:10.1038/nature10069. PMC 3145328 $2. PMID 21562562. 
  183. ^ Marquez B (December 2005). "Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors". Biochimie. 87 (12): 1137-47. doi:10.1016/j.biochi.2005.04.012. PMID 15951096. 
  184. ^ Cushnie TP, Cushnie B, Lamb AJ (November 2014). "Alkaloids: an overview of their antibacterial, antibiotic-enhancing and antivirulence activities". International Journal of Antimicrobial Agents. 44 (5): 377-86. doi:10.1016/j.ijantimicag.2014.06.001. PMID 25130096. 18 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Temmuz 2019. 
  185. ^ a b Molnár J, Engi H, Hohmann J, Molnár P, Deli J, Wesolowska O, Michalak K, Wang Q (2010). "Reversal of multidrug resistance by natural substances from plants". Current Topics in Medicinal Chemistry. 10 (17): 1757-68. doi:10.2174/156802610792928103. PMID 20645919. 
  186. ^ a b Cushnie TP, Lamb AJ (August 2011). "Recent advances in understanding the antibacterial properties of flavonoids". International Journal of Antimicrobial Agents. 38 (2): 99-107. doi:10.1016/j.ijantimicag.2011.02.014. PMID 21514796. 26 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Temmuz 2019. 
  187. ^ a b Xue L, Chen YY, Yan Z, Lu W, Wan D, Zhu H (July 2019). "Staphyloxanthin: a potential target for antivirulence therapy". Infection and Drug Resistance. 12: 2151-2160. doi:10.2147/IDR.S193649. PMC 6647007 $2. PMID 31410034. 
  188. ^ Mok N, Chan SY, Liu SY, Chua SL (July 2020). "Vanillin inhibits PqsR-mediated virulence in Pseudomonas aeruginosa". Food & Function. 11 (7): 6496-6508. doi:10.1039/D0FO00046A. hdl:10397/88306. PMID 32697213. 
  189. ^ Kim HR, Shin DS, Jang HI, Eom YB (August 2020). "Anti-biofilm and anti-virulence effects of zerumbone against Acinetobacter baumannii". Microbiology. 166 (8): 717-726. doi:10.1099/mic.0.000930. PMID 32463353. 
  190. ^ Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA (2012). Vaccines (İngilizce). Elsevier Health Sciences. ss. 103, 757. ISBN 978-1455700905. 9 Ocak 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  191. ^ a b c Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG (March 2001). "Bacteriophage therapy". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 45 (3): 649-59. doi:10.1128/aac.45.3.649-659.2001. PMC 90351 $2. PMID 11181338. 
  192. ^ a b c d Gill EE, Franco OL, Hancock RE (January 2015). "Antibiotic adjuvants: diverse strategies for controlling drug-resistant pathogens". Chemical Biology & Drug Design. 85 (1): 56-78. doi:10.1111/cbdd.12478. PMC 4279029 $2. PMID 25393203. 
  193. ^ Dunne M, Rupf B, Tala M, Qabrati X, Ernst P, Shen Y, Sumrall E, Heeb L, Plückthun A, Loessner MJ, Kilcher S (October 2019). "Reprogramming Bacteriophage Host Range through Structure-Guided Design of Chimeric Receptor Binding Proteins". Cell Reports. 29 (5): 1336-1350.e4. doi:10.1016/j.celrep.2019.09.062. PMID 31665644. 
  194. ^ Opal SM (December 2016). "Non-antibiotic treatments for bacterial diseases in an era of progressive antibiotic resistance". Critical Care. 20 (1): 397. doi:10.1186/s13054-016-1549-1. PMC 5159963 $2. PMID 27978847.