生物製藥 - 维基百科，自由的百科全书

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生物製藥（英語：biopharmaceutical）也稱生物製劑^[1]（biologic）、生物醫學產品（biologic(al) medical product）^[2]、生物藥品，與全合成藥物不相同，是在生物來源中製造、提取、或半合成的藥品。

生物製藥可由糖、蛋白質、核酸構成，或由這些物質透過複雜的方式組合而成，或者就是活體細胞、組織。它們（或是其前體，或是成分）與人類、動物、植物、真菌、或微生物等活體來源各自獨立，可用作治療人類和動物的藥品^[3][4]。生物製藥包含：疫苗、全血、血液成分、過敏原、體細胞、基因治療、組織、重組DNA、重组治疗蛋白^[5]，和用於細胞療法的活體藥物（英语：living medicines）。

和生物製藥相關的术语，在不同的学术團體和單位之間會有變化；在一般生物製藥類別中，對不同治療劑子集會有不同的表達方式。一些監管機構使用的“生物醫學產品（biological medicinal products）”或“治療用生物產品（therapeutic biological product）”術語，專指加工後的高分子產品（例如蛋白質和核酸為基底的藥物），而與通常直接由動物體內（直接由生物來源而來）提取的諸如血液、血液成分、或是疫苗之類的產品有所區分。^[6][7][8]{特殊藥品是近期被單獨歸為一類的藥物，價格昂貴，通常它們就是生物製藥。^[9][10][11]歐洲藥品管理局（EMA）使用ATMP這個術語——高級治療藥物（advanced therapy medicinal products）——透過基因、細胞、或是組織的工程，製出用於人類的藥物，^[12]包括有基因治療藥物、體細胞治療藥物、組織工程藥物、以及由前述組合而成的藥物^[13]。在EMA的文字中，所謂“高級療法”是專指ATMP，但這種表達在EMA使用的文字內容之外，並沒有那麼的專用性。

例如，基於基因和細胞的生物製藥通常位於生物醫學和生物醫學研究（英语：Medical research）的最前端，用來治療尚無其他治療方法可用的疾病。^[14]

在某些國家/地區，監管生物製藥的途徑與監管小分子藥物和醫療器械的並不相同。^[15]

生物藥學探討與生物製藥相關的藥學。生物藥理學是藥理學的分支，用來研究生物製藥的藥理。

一些最古老的生物製藥是從動物，尤其是人體中所提取。重要的包含有：

• 全血，以及其他血液成分
• 器官移植，和組織移植
• 幹細胞療法
• 透過被動免疫方式產生的抗體
• 人工生殖
• 母乳
• 糞便菌群移植

從前是由動物身上提取的某些生物製藥，例如胰島素，現在通常是透過重組DNA而產生。

所謂“生物製藥”這個術語，雖可用在多種生物產品之上。但在多數情況下，這個術語會比較局限用在透過重組DNA技術而生產出來的治療藥物（無論是已經批准，或正在開發之中）。通常有下列三種：

1. 與人體自身的信號蛋白幾乎相同的物質。例如刺激血液生成的蛋白質-紅血球生成素、或是簡稱為“生長激素”的刺激成長激素、或是生物合成的人類胰島素，以及其類似物。
2. 單株抗體。這些抗體和人類免疫系統用來對抗細菌和病毒的抗體類似，但是它們擁有“獨特設計”（使用融合瘤技術（英语：Hybridoma technology），或其他方法產出），可用來對抗或是阻斷任何特定的物質，或是針對任何特定的細胞；下表會列出使用單珠抗體治療不同疾病的實例。
3. 受體架構（融合蛋白），這些通常是依據天然受體做出類似的抗體架構。此類受體因此有精密的特性，而抗體架構提供藥理學方面的穩定性和其他有用的特性。下表將列出一些示例以供參考。

從狹義上講，生物製藥之作為藥物，已在許多醫學領域，主要是在風濕病學和腫瘤學中產生深遠的影響，另外也對心臟學、皮膚病學、胃腸學、神經醫學等發生影響。在這些學科中，生物製藥為許多治療方式增添重要的選擇，包括一些原來無法有效治療的疾病，以及一些原來治療效果明顯不足的疾病。然而，生物療法的出現，除產生複雜的監管問題之外，由於生物療法的成本遠高於傳統的藥物治療，也引發對藥物經濟學的密切關注。由於許多生物製藥是用於治療慢性病，例如類風濕性關節炎或炎症性腸病，或用於治療患者餘生中無法治癒的癌症，這種經濟因素的衝擊更形重要。對於相對常見的病症，採用典型的單株抗體療法的費用，每名患者通常每年要花費7,000-14,000歐元。

罹患類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、或強直性脊柱炎等的老年患者，在接受生物療法治療時，遭受致命的感染、不良心血管狀況、和惡性腫瘤風險的機率會增加。^[16]

首先被批准用於治療用途的此類物質，是利用重組DNA方式生產的“人體”胰島素，或稱rHI，商品名為Humulin，由基因泰克公司所開發，授權給禮來公司在1982年開始生產和銷售。

生物製藥的主要種類包括：

• 凝血因子（第八因子（英语：Factor VIII）和第九因子（英语：Factor IX））
• 溶栓（英语：Thrombolysis）劑（組織型蛋白酶原活化因子（英语：tissue plasminogen activator））
• 激素（胰島素、胰高血糖素、生長激素、性腺刺激素（英语：Gonadotropin））
• 造血生長因子（紅血球生成素，集落刺激因子）
• 干擾素（α型干擾素(IFN-α)、β型干擾素(IFN-β)、γ型干擾素(IFN-γ)）
• 白細胞介素相關產品（白细胞介素-2）
• 疫苗（B型肝炎表面抗原）
• 各種單株抗體
• 其他產品（腫瘤壞死因子家族（英语：Tumor necrosis factor superfamily），和治療用酶）

生物製藥行業在2008年對新藥的研發，共投資652億美元。^[17]一些利用重組DNA技術製成的生物製藥有：

許多疫苗都是在組織培養物中生成。

基因治療是利用分子生物學方法把目的基因導入患者體內，使之達成目的基因產物，而達到治療疾病的目的。

在2012年至2019年間，由於大量重磅炸彈生物製藥^[18]的專利到期後，藥廠對生物相似藥（即後續生物製藥）的興趣大為增加。^[19]，生物製藥與具有相同化學活性成分的小分子藥品相比，更為復雜，同時還有許多亞種存在。由於生物製藥的異質性和對於製程的高敏感性，原始製藥和後續的相似藥會隨著時間變化，顯示出特定變異性，但是原始製藥和後續相似藥的安全性和臨床功能，在他們整體生命週期中必須保持一致。^[20][21]現代有各式分析工具（例如液相色譜、免疫分析、質譜分析等）可用來監控製程變化，並為每種生物製藥的獨特設計空間作描述。

因此，生物相似藥相對於小分子通用名藥物，需要不同的監管框架。 美國在21世紀制定法律，對生物相似藥測試所採取的中庸立場予以認可，把此問題解決。生物相似藥與小分子通用名藥物相比，申請的時需要做更多的測試，但是與註冊全新的藥物相比，需要做的測試又較少。^[22]

歐洲藥品管理局在2003年引入適用於生物相似藥（稱為“類似生物醫藥產品（similar biological medicinal products）”）的申請途徑。申請的重點是要充分證明這些“同類”產品與現有的產品有“可比性”。^[23]美國在2010年核准的《患者保護與平價醫療法案》也建立簡化的批准程序，只要生物相似藥能證明與美國食品藥品品監督管理局（FDA）許可的參考生物產品相比，有生物相似性或互換性即可。^[22][24]相似藥之所以會被引入，主要就是希望能降低患者和醫療系統的成本。^[19]

公司在開發新的生物製藥時，通常會申請專利，以取得專有製造權。這是開發者用來收回投資成本的重要手段。美國專利法（英语：United States patent law）和歐洲的要求並不相同，歐洲專利法的要求很嚴格，申請者不易達成。自1970年代以來，有關生物製藥的專利核准總數有顯著增加。在1978年授予的專利總數為30件。到1995年已增加到15,600件，到2001年，專利申請案件已達34,527件。^[25]2012年，美國在生物製藥行業中擁有的智慧財產權數目最高，佔全球專利總數的37％；但這個行業仍有很大的增長和創新的空間。為確定在研究開發方面有更穩定的投資，對當前的知識產權制度做修訂，成為美國政策辯論中的一個重要議題。^[26]血液製品和其他人類來源的生物製品，例如母乳，由於受到高度管制，或是很難進入市場，需要者常會碰到供應短缺的困境。儲存這些生物製藥的機構（被稱為“銀行”）通常無法有效地將它們交付到客戶手上。^[27]

相對的，由於用於生育治療的精子和卵細胞受到的管制不嚴格，生殖細胞庫得以分佈更為廣泛，也較易取得服務。^[28]

生物製藥可經由微生物細胞（例如重組大腸桿菌或酵母培養物）、各式哺乳動物細胞（請參閱細胞培養）、植物細胞培養物（請參閱植物組織培養）、和苔蘚植物，在生物反應器（包括光合反應器）中生產。。^[29]需要關注的是生產成本（小批量和高純度的生產方式），還有微生物污染（由細菌，病毒，黴漿菌引起）的問題。利用生物產藥（或稱基因產藥術，或是藥耕）的方式來生產，也在實驗之中。

透過經由基因改造的動物或植物來生產藥物的方法是有爭議的做法。由於可能會失敗，或是監管機構因為風險和道德問題而進行審查，這種生產方式對投資者而言會有重大風險。這種方式產生的作物，還存在與未經改造的作物，或是與經過改造，但非做醫學用途的作物，發生交叉污染的風險。

有種方法是創造轉基因哺乳動物，在它們的乳汁、血液、或尿液中產生生物製藥。一旦有轉基因動物，就可使用原核顯微注射的方法，透過無性複製產生具有修飾基因組的後代。^[30]首度由轉基因山羊乳汁提煉的此類藥物是ATryn（英语：ATryn），但歐洲藥品管理局於2006年2月禁止這種產品的銷售。^[31]但禁售決定在2006年6月被撤銷，而在2006年8月取得銷售核准。^[32]

在歐盟，生物醫藥產品^[33]是從生物系統生產或從中提取的活性物質，除需做理化測試之外，還要做各式特性的生物學測試。對生物醫藥產品特性的測試，包括在活性成分、最終產品、以及生產流程及其控制的測試。例如：

• 生產流程–它可使用生物技術，或其他技術。它可使用已有的生產技術，做如血液、血漿衍生產品、和疫苗的生產。
• 活性物質–源自微生物、動物、人類、或是植物的微生物、哺乳動物細胞、核酸、蛋白質、或多醣成分所組成。
• 作用方式–治療用和免疫用醫學產品、基因水平轉移材料、或細胞療法材料。

在美國，生物製藥經由生物製藥許可證申請（BLA）的路徑獲得許可，然後提交給FDA的生物製藥評估與研究中心（英语：Center for Biologics Evaluation and Research）（CBER），由其監管。核准方面，可能需經數年的臨床試驗，包括在人類志願者身上的試驗後才能獲得。即使在藥物開始使用後，相關單位仍會持續對其性能和安全性做監控。製造過程必須符合FDA的“良好生產規範”- 必須在無塵室環境中製造（對空氣中微粒和其他微生物污染物的數量均受嚴格控制）。^[34]

在加拿大，生物製藥（和放射性藥物）由加拿大衛生部轄下的生物和遺傳療法管理局負責審查。^[35]

• 醫學主題詞表（MeSH）：Biological Products
• Debbie Strickland. Guide to Biotechnology (PDF). Biotechnology Industry Organization (BIO). 2007 [2007-12-17]. （原始内容 (PDF)存档于2007-09-27）. 
• Timothy B. Coan; Ron Ellis. Report for USA Specialty Pharmaceuticals: Generic Biologics: The Next Frontier (PDF). Consumer Project on Technology. 2001-06-01 [2007-12-17]. （原始内容存档 (PDF)于2020-08-23）. 
• About biologics. National Psoriasis Foundation. 2006-11-01 [2007-12-17]. （原始内容存档于2006-01-01）.