GJA1 — Вікіпедія

GJA1
Наявні структури
PDB	Пошук ортологів: PDBe RCSB
Список кодів PDB
	2LL2
Ідентифікатори
Символи	GJA1, AVSD3, CMDR, CX43, EKVP, GJAL, HLHS1, HSS, ODDD, PPKCA, gap junction protein alpha 1, EKVP3
Зовнішні ІД	OMIM: 121014 MGI: 95713 HomoloGene: 136 GeneCards: GJA1
Пов'язані генетичні захворювання
	odontoonychodermal syndrome, Hallermann-Streiff syndrome, erythrokeratodermia variabilis et progressiva 3, autosomal dominant palmoplantar keratoderma and congenital alopecia
Реагує на сполуку
	carbenoxolone, flufenamic acid, 1-Октанол
Онтологія гена
Молекулярна функція	• gap junction channel activity involved in cardiac conduction electrical coupling; • gap junction channel activity involved in cell communication by electrical coupling; • protein domain specific binding; • SH3 domain binding; • ion transmembrane transporter activity; • PDZ domain binding; • GO:0022891 transmembrane transporter activity; • GO:0001948, GO:0016582 protein binding; • connexin binding; • gap junction channel activity; • signal transducer activity; • disordered domain specific binding;
Клітинна компонента	• цитоплазма; • ендосома; • мембрана; • focal adhesion; • мітохондрія; • multivesicular body; • мітохондріальна зовнішня мембрана; • ендоплазматичний ретикулум; • membrane raft; • лізосома; • fascia adherens; • екзосома; • integral component of membrane; • late endosome; • комплекс Ґольджі; • клітинна мембрана; • early endosome; • щілинні контакти; • Golgi-associated vesicle membrane; • endoplasmic reticulum membrane; • Golgi membrane; • integral component of plasma membrane; • міжклітинні контакти; • connexin complex; • intercalated disc;
Біологічний процес	• м'язове скорочення; • GO:1903364 positive regulation of protein catabolic process; • regulation of bicellular tight junction assembly; • cell communication; • cellular response to mechanical stimulus; • vascular transport; • gap junction assembly; • positive regulation of cell communication by chemical coupling; • negative regulation of wound healing; • negative regulation of cell population proliferation; • GO:0097285 апоптоз; • heart development; • negative regulation of cell growth; • positive regulation of vasoconstriction; • positive regulation of glomerular filtration; • negative regulation of cardiac muscle cell proliferation; • chronic inflammatory response; • neuron projection morphogenesis; • response to glucose; • response to fluid shear stress; • atrial cardiac muscle cell action potential; • трансмембранний транспорт; • positive regulation of behavioral fear response; • negative regulation of DNA biosynthetic process; • positive regulation of insulin secretion; • regulation of calcium ion transport; • ATP transport; • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration; • cell-cell signaling; • cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction; • response to peptide hormone; • negative regulation of endothelial cell proliferation; • ion transmembrane transport; • protein complex oligomerization; • endothelium development; • response to pH; • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • GO:0072468 сигнальна трансдукція; • response to ischemia; • response to lipopolysaccharide; • response to retinoic acid; • decidualization; • cell communication by electrical coupling; • epididymis development; • regulation of transmembrane transporter activity; • cellular response to parathyroid hormone stimulus; • GO:0015915 транспорт;
	Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
	Більше даних
Ортологи
	2697
	14609
	ENSG00000152661
	ENSMUSG00000050953
	P17302
	P23242
	NM_000165
	NM_010288
	NP_000156
	NP_034418
	Вікідані
Див./Ред. для людей	Див./Ред. для мишей

GJA1 (англ. Gap junction protein alpha 1) – білок, який кодується однойменним геном, член сімейства коннексинів.

Коннексин 43 є компонентом щілинних контактів, які складаються з масивів міжклітинних каналів, що забезпечують шлях дифузії низькомолекулярних речовин з клітини до клітини. GJA1 є основним білком щілинних контактів у серці, які, як вважають, відіграють вирішальну роль у синхронному скороченні серця та ембріональному розвитку. Мутації в цьому гені пов'язані з окуло-денто-дигітальною дисплазією, серцевими вадами розвитку, синдромом Халлерманна-Штрайффа^[5].

Структура

Ген GJA1 є членом сімейства коннексинів. Розташований у людей на короткому плечі 6 хромосоми. Довжина - 14,168 пар основ. Ген містить два екзони та один інтрон. Відповідний псевдоген без інтрону знаходиться на 5-тій хромосомі ^[5].

Коннексин – 43 – це білок, довжина якого становить 382 амінокислот, а молекулярна маса — 43 008 кДа.^[6] Кодований геном білок за функцією належить до фосфопротеїнів. Локалізований у клітинній мембрані, клітинних контактах, ендоплазматичному ретикулумі.

Cx43 складається з внутрішньоклітинного N-кінця, чотирьох трансмембранних доменів, двох позаклітинних петель, однієї цитоплазматичної петлі та внутрішньоклітинного C-кінця.^[7]

Трансмембранні домени шести коннексинів можуть формувати гексамер – коннексон – спеціалізовану внутрішньоклітинну структуру, що оточує пору(напівканал). Дві позаклітинні петлі формують дисульфідні зв’язки, які взаємодіють з двома гексамерами у мембранах сусідніх клітин для правильного стикування та формування завершеного щілинного контакту^[7]. Внутрішньоклітинна петля, як вважають, бере участь в регуляції проникності каналу^[8].

Домен N-кінця бере участь у воротному механізмі каналів та олігомеризації і таким чином може контролювати переключення між відкритим та закритим станом каналу.

Хвіст С-кінця складається з 50-ти амінокислот і включає в себе сайти посттрансляційної модифікації та сайти зв’язування факторів транскрипції, елементів цитоскелета, та інших білків.^[7]^[8] Як результат, хвіст С-кінця є дуже важливим для формування каналу та забезпечення таких функцій як pH–залежне регулювання зворотного механізму (канали закриваються при окисленні внутрішньоклітинного простору^[9]). Регіон ДНК GJA1 гену, що кодує хвіст С- кінця, є високо консервативним, що вказує на високу стійкість до мутацій та на їх летальність, якщо вони все-таки відбуваються.

Функція

Cx43 найбільш широко експресується серед сімейства коннексинів і виявляється у більшості типів клітин. Є основним білком щілинних контактів у серці, які, як вважають, відіграють вирішальну роль у синхронному скороченні серця.

Щільні контакти складаються з кластерів тісно упакованих пар трансмембранних каналів, коннексонів, які дозволяють пасивну дифузію молекул до 1 кДа, включаючи поживні речовини, метаболіти (глюкозу), іони (К +, Са2 +) та вторинні посередники (IP3, цАМФ).

Білок діє як негативний регулятор функціональної здатності сечового міхура: діє шляхом посилення міжклітинної електричної та хімічної передачі, таким чином підвищуючи чутливість м'язів сечового міхура до холінергічних нервових стимулів і змушуючи їх скорочуватись^[10].

Коннексин 43 виконує також функції, які не пов'язані з формуванням каналу та не потребують обміну молекулами між сусідніми клітинами чи між цитозолем та позаклітинним простором. Cx43 бере участь в ембріональному розвитку: експресується в точках контакту між радіальними волокнами глії та мігруючими нейронами, супресія експресії порушує процес міграції нейронів до коркової пластинки. В цьому випадку щілинні контакти забезпечують адгезивні контакти. Адгезивні контакти через взаємодію з внутрішнім цитоскелетом мігруючого нейрону, забезпечують його стабілізацію вздовж радіальних волокон, а також подальшу транслокацію ядра^[11].

Клінічне значення

Хвороби, пов'язані з GJA1, включають Окуло-денто-дигітальну дисплазію(ОДДД) та Синдактити ІІІ типу. Відповідно до розташування гену Cx43, локус ОДДД був віднесений до хромосоми 6q22-q24

ОДДД - це, перш за все, аутосомно-домінантне захворювання людини, з такими симптомами як вроджені черепно-лицеві деформації, аномалії зубів і очей і деформації кінцівок На сьогоднішній день існує 73 відомі мутації Cx43, пов'язані з ОДДД, що призводять до мутаційної зміни в перших двох третіх амінокислотної послідовності Cx43 ^[10].

Роль в серцево-судинних захворюваннях. Cx43 у складі щілинних контактів бере участь в патологічному процесі ішемії-реперфузії через розповсюдження сигналів клітинної смерті та гіперскорочень. Негомогенні зміни в електричній провідності серед ішемічної тканини міокарду відіграють центральну роль у генезисі потенційно смертельних шлуночкових аритмій ^[12]. Напівканали Cx43 призводять до набухання кардіоміоцитів під час ішемії ^[13].

Проте нещодавно було показано, що коннексин 43 грає захисну роль в ішемічному прекондиціонуванні. Коннексин 43 локалізується в мітохондріях кардіоміоцитів та модулює мітохондріальну генерацію активних форм кисню, що грають ключову роль в прекондиційній сигналізації. З процесом старіння кількість коннексинів знижується, що може спричиняти втрату захисного ефекту. З’ясування ролі Сх43 в мітохондріях допоможе в подальшій розробці стратегій, спрямованих на обмеження клітинної смерті і дисфункції при різних патологічних станах ^[14].

Послідовність амінокислот

10	20	30	40	50
MGDWSALGKL	LDKVQAYSTA	GGKVWLSVLF	IFRILLLGTA	VESAWGDEQS
AFRCNTQQPG	CENVCYDKSF	PISHVRFWVL	QIIFVSVPTL	LYLAHVFYVM
RKEEKLNKKE	EELKVAQTDG	VNVDMHLKQI	EIKKFKYGIE	EHGKVKMRGG
LLRTYIISIL	FKSIFEVAFL	LIQWYIYGFS	LSAVYTCKRD	PCPHQVDCFL
SRPTEKTIFI	IFMLVVSLVS	LALNIIELFY	VFFKGVKDRV	KGKSDPYHAT
SGALSPAKDC	GSQKYAYFNG	CSSPTAPLSP	MSPPGYKLVT	GDRNNSSCRN
YNKQASEQNW	ANYSAEQNRM	GQAGSTISNS	HAQPFDFPDD	NQNSKKLAAG
HELQPLAIVD	QRPSSRASSR	ASSRPRPDDL	EI

A: Аланін
 C: Цистеїн
 D: Аспарагінова кислота
 E: Глутамінова кислота
 F: Фенілаланін
 G: Гліцин
 H: Гістидин
 I: Ізолейцин
 K: Лізин
 L: Лейцин
 M: Метіонін
 N: Аспарагін
 P: Пролін
 Q: Глутамін
 R: Аргінін
 S: Серин
 T: Треонін
 V: Валін
 W: Триптофан
 
 Y: Тирозин

Література

Fishman G.I., Spray D.C., Leinwand L.A. (1990). Molecular characterization and functional expression of the human cardiac gap junction channel. J. Cell Biol. 111: 589—598. PMID 1696265 DOI:10.1083/jcb.111.2.589
Fishman G.I., Eddy R.L., Shows T.B., Rosenthal L., Leinwand L.A. (1991). The human connexin gene family of gap junction proteins: distinct chromosomal locations but similar structures. Genomics. 10: 250—256. PMID 1646158 DOI:10.1016/0888-7543(91)90507-B
Haefliger J.-A., Goy J.J., Waeber G. (1999). Sporadic cases of dilated cardiomyopathies associated with atrioventricular conduction defects are not linked to mutation within the connexins 40 and 43 genes. Eur. Heart J. 20: 1843—1843. PMID 10581143 DOI:10.1053/euhj.1999.1718
The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
Fu C.T., Bechberger J.F., Ozog M.A., Perbal B., Naus C.C. (2004). CCN3 (NOV) interacts with connexin43 in C6 glioma cells: possible mechanism of connexin-mediated growth suppression. J. Biol. Chem. 279: 36943—36950. PMID 15213231 DOI:10.1074/jbc.M403952200
Saffitz J.E., Laing J.G., Yamada K.A. (2000). Connexin expression and turnover: implications for cardiac excitability. Circ. Res. 86: 723—728. PMID 10764404 DOI:10.1161/01.RES.86.7.723

Примітки

↑ Захворювання, генетично пов'язані з GJA1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
↑ Сполуки, які фізично взаємодіють з Gap junction protein alpha 1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
↑ Human PubMed Reference:.
↑ Mouse PubMed Reference:.
↑ ^а ^б ^в Entrez Gene: GJA1 gap junction protein, alpha 1, 43kDa.
↑ Protein sequence of human GJA1 (Uniprot ID: P17302). Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). Архів оригіналу за 5 жовтня 2015. Процитовано 18 вересня 2015.
↑ ^а ^б ^в Laird DW (Apr 2014). Syndromic and non-syndromic disease-linked Cx43 mutations. FEBS Letters. 588 (8): 1339—48. doi:10.1016/j.febslet.2013.12.022. PMID 24434540.
↑ ^а ^б Kameritsch P, Pogoda K, Pohl U (Aug 2012). Channel-independent influence of connexin 43 on cell migration. Biochimica et Biophysica Acta. 1818 (8): 1993—2001. doi:10.1016/j.bbamem.2011.11.016. PMID 22155212.
↑ Ek-Vitorín J, Calero G, Morley GE, Coombs W, Taffet SM, Delmar M. (1996 Sep). PH regulation of connexin43: molecular analysis of the gating particle. Biophys J. 71 (3): 1273—84. doi:10.1016/S0006-3495(96)79328-1. PMID 8874002.
↑ ^а ^б GeneCards: GJA1 gene. Архів оригіналу за 16 січня 2018.
↑ Elias LA1, Wang DD, Kriegstein AR (2007 Aug). Gap junction adhesion is necessary for radial migration in the neocortex. Nature. 448 (7156): 901—7. doi:10.1038/nature06063. PMID 17713529.
↑ Cascio WE1, Johnson TA, Gettes LS (1995 Nov). Electrophysiologic changes in ischemic ventricular myocardium: I. Influence of ionic, metabolic, and energetic changes. J Cardiovasc Electrophysiol. 6 (11): 1039—62. doi:10.1007/s10741-007-9032-3. PMID 17516165.
↑ Schulz R1, Boengler K, Totzeck A, Luo Y, Garcia-Dorado D, Heusch G. (2007 Dec). Connexin 43 in ischemic pre- and postconditioning. Heart Fail Rev. 12 (3-4): 261—6. doi:10.1007/s10741-007-9032-3. PMID 17516165.
↑ Ruiz-Meana M, Rodríguez-Sinovas A, Cabestrero A, Boengler K, Heusch G, Garcia-Dorado D. (2008 Jan 15). Mitochondrial connexin43 as a new player in the pathophysiology of myocardial ischaemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res. 77 (2): 325—33. doi:10.1093/cvr/cvm062. PMID 18006437.

Див. також

Хромосома 6

Це незавершена стаття про білки.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.

Портал «Біологія» Портал «Хімія»

[1] Захворювання, генетично пов'язані з GJA1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.

[2] Сполуки, які фізично взаємодіють з Gap junction protein alpha 1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.

[3] Human PubMed Reference:.

[4] Mouse PubMed Reference:.

[entrez-5] а ^б ^в Entrez Gene: GJA1 gap junction protein, alpha 1, 43kDa.

[6] Protein sequence of human GJA1 (Uniprot ID: P17302). Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). Архів оригіналу за 5 жовтня 2015. Процитовано 18 вересня 2015.

[pmid24434540-7] а ^б ^в Laird DW (Apr 2014). Syndromic and non-syndromic disease-linked Cx43 mutations. FEBS Letters. 588 (8): 1339—48. doi:10.1016/j.febslet.2013.12.022. PMID 24434540.

[pmid22155212-8] а ^б Kameritsch P, Pogoda K, Pohl U (Aug 2012). Channel-independent influence of connexin 43 on cell migration. Biochimica et Biophysica Acta. 1818 (8): 1993—2001. doi:10.1016/j.bbamem.2011.11.016. PMID 22155212.

[9] Ek-Vitorín J, Calero G, Morley GE, Coombs W, Taffet SM, Delmar M. (1996 Sep). PH regulation of connexin43: molecular analysis of the gating particle. Biophys J. 71 (3): 1273—84. doi:10.1016/S0006-3495(96)79328-1. PMID 8874002.

[genecards-10] а ^б GeneCards: GJA1 gene. Архів оригіналу за 16 січня 2018.

[11] Elias LA1, Wang DD, Kriegstein AR (2007 Aug). Gap junction adhesion is necessary for radial migration in the neocortex. Nature. 448 (7156): 901—7. doi:10.1038/nature06063. PMID 17713529.

[12] Cascio WE1, Johnson TA, Gettes LS (1995 Nov). Electrophysiologic changes in ischemic ventricular myocardium: I. Influence of ionic, metabolic, and energetic changes. J Cardiovasc Electrophysiol. 6 (11): 1039—62. doi:10.1007/s10741-007-9032-3. PMID 17516165.

[13] Schulz R1, Boengler K, Totzeck A, Luo Y, Garcia-Dorado D, Heusch G. (2007 Dec). Connexin 43 in ischemic pre- and postconditioning. Heart Fail Rev. 12 (3-4): 261—6. doi:10.1007/s10741-007-9032-3. PMID 17516165.

[14] Ruiz-Meana M, Rodríguez-Sinovas A, Cabestrero A, Boengler K, Heusch G, Garcia-Dorado D. (2008 Jan 15). Mitochondrial connexin43 as a new player in the pathophysiology of myocardial ischaemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res. 77 (2): 325—33. doi:10.1093/cvr/cvm062. PMID 18006437.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]